異甘草酸鎂與硫普羅寧在乳腺癌化療中預防肝損傷作用的比較

宋 瑋

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院,江蘇淮安,223300)

自20世紀70年代末,乳腺癌發病數一直居女性惡性腫瘤的前列或首位,全球以每年2%的速度遞增[1]。全世界每年約有120萬女性發生乳腺癌[2]。我國屬于乳腺癌低發國家,但是在不同地區存在差異[3]。化療是治療乳腺癌的主要手段之一,化療藥物引起的肝損傷在臨床上較常見。因此,選擇一種能有效預防化療所致肝傷的藥物是非常必要的。本研究旨在探討異甘草酸鎂、硫普羅寧在預防乳腺癌化療所致肝損傷作用的比較,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組病例共118例,均為女性,經病理學證實為乳腺癌。在治療開始前向患者告知并征德其同意后,簽署告知同意書,然后隨機分為異甘草酸鎂治療組、硫普羅寧治療組及空白對照組。異甘草酸鎂治療組40例,年齡33～72歲,中位年齡46歲,體重42.5～63 kg;硫普羅寧治療組40例,年齡31～ 75歲 ,中位年齡44.3歲 ,體重44.6～65 kg,空白對照組38例,年齡35～70歲,中位年齡43.6歲,體重43～61.5 kg。所有病例化療前肝功能各項生化指標正常,Karnofsky評分均在70分以上,并且排除以下病癥:病毒性肝炎,酒精性肝炎及其它肝病;3個月內未用或接觸可致肝損害的藥物或毒物;轉移性肝腫瘤;膽管炎,急性胰腺炎或全身性細菌感染;外傷、手術或結石等因素致膽汁淤積、膽管損害;充血性心力衰竭等引發肝功能異常的疾病。

1.2 治療方法

2007年9月～2010年3月118例乳腺癌患者,根據病情均選用多西他賽+表阿霉素方案化療,多西他賽,75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;表阿霉素,70 mg/m2,靜脈注射,分別予第1、2天使用;異甘草酸鎂治療組化療第1天開始輔以異甘草酸鎂100 mg/d,靜脈滴注使用4d;硫普羅寧治療組在化療第1天予以硫普羅寧0.2 g/d,靜脈滴注使用4 d;空白對照組于化療期間不采用護肝治療措施(當肝功能發性異常達到Ⅲ0,極時予以干預治療,避免病情進一步發展)。

1.3 觀察指標

所有病例化療前1d測定肝功能全項及電解質,化療后第5天測定肝功能全項、電解質。在治療的同時,觀察并且記錄包括癥狀、體征在內的不良反應。

1.4 評價標準

根據抗癌藥物急性與亞急性毒性反應表分度標準,對治療過程中出現的肝功能檢測結果進行分類,評價標準見表1。

表1 抗癌藥物急性與亞急性肝臟毒性反應分度標準

2 結 果

2.1 療效

異甘草酸鎂治療組中有1例出現肝功能I0異常,占2.5%;硫普羅寧治療組肝功能異常5例,其中 Ⅰ°3例,Ⅱ°2例;空白對照組其中 Ⅰ°5例,Ⅱ°3例,Ⅲ°3例。統計學分析表明,異甘草酸鎂治療組、硫普羅寧治療組和空白對照組之間具有顯著性差異(P<0.05)。結果見表2。

表2 異甘草酸鎂與硫普羅寧在乳腺癌化療中預防肝損傷的療效比較

2.2 毒副作用

異甘草酸鎂治療組中心悸1例,眼瞼浮腫l例;對照組中3例發生過敏反應,其中1例發生過敏性休克,另有1例發生咳嗽,1例發生腎病綜合癥,均予以對癥處理并更換藥物后好轉。治療組與對照組在不良反應發生方面不具有顯著性差異。

3 討 論

化學藥物治療即化療,是惡性腫瘤治療的主要手段之一。近年來,隨著醫學、藥學和相關學科的發展,抗腫瘤藥正從傳統的細胞毒性藥物,向新型的靶向藥物發展。但是在惡性腫瘤化療過程中,抗腫瘤藥的毒性作用仍是限制其應用的主要因素。肝臟作為主要的藥物代謝器官,易受到抗腫瘤藥的損害。患者在應用抗腫瘤藥的過程中,可因抗腫瘤藥導致的急性或

慢性肝臟損害而影響生存質量和存量和存活率。因此在腫瘤患者的化療進程中同時予以相應的預防肝損傷的措施就顯的尤為重要。

多西他賽是治療乳腺癌常用化療藥物之一,在治療期間可出現轉氨酶升高、膽紅素升高者;表阿霉素也是治療乳腺癌的常用藥物之一,表阿霉素主要在肝臟代謝,經膽汁排泄。肝轉移和肝功能受損的患者,該藥在血漿中的濃度維持時間較長,2者聯合應用更易引起肝臟損害。所以,在多西他賽與表阿霉素兩者聯合使用化療時,必須同時使用保肝藥物,預防因化療藥物誘發的肝功能損害,保證化療的順利進行。

異甘草酸鎂是國家一類新藥,屬最新一代甘草酸制劑,是全新結構的手性化合物,是甘草酸的單一反式旋光異構體,主要經膽汁排泄。研究發現,異甘草酸鎂對大鼠CCL4慢性肝損傷具有治療作用[6],具有很強的抗炎、抗肝臟毒物、抗肝纖維化、抗生物氧化等多種肝細胞保護機制:可促使血漿內類固醇水平提高,也可直接與激素受體相結合,從而發揮抗炎功效[7];可參與細胞免疫,抑制肝臟的非特異性炎癥發生[8];可誘生內源性的GSH,發揮抗肝臟毒性藥物的功能;還可顯著改善毒性物質對肝臟的損傷;異甘草酸鎂對大鼠肝星狀細胞(HSC)的增殖具有明顯的抑制作用,呈劑量依從關系,使肝合成膠原減少,減輕肝臟纖維化程度;同時可降低體內氧化物質,提高體內抗氧化物質的水平,從而減輕脂質過氧化對肝臟的損害[9],對肝臟功能起到保護作用。

硫普羅寧是一種含有活性巰基的甘氨酸衍生物,通過提供活性巰基來活化超氧化物歧化酶(SOD)、清除氧自由基、穩定肝細胞膜和線粒體膜,因此可對抗各種損傷,改善肝功能。

對肝臟組織、細胞的保護作用:①對多類型肝損的修復作用。硫普羅寧能夠防止四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及撲熱息痛等對肝臟的損害,并可預防由于四氯化碳而導致的肝壞死。硫普羅寧可加快乙醇和乙醛的降解、排泄,防止甘油三酯的堆積,對酒精性肝損害有顯著的修復作用[10]。②保護線粒體結構,改善肝功能。硫普羅寧可使肝細胞線粒體中的ATPase活性降低、ATP含量升高,電子傳遞功能恢復正常,從而改善肝細胞的功能,對抗各種肝損傷負效應。③促進肝細胞再生作用。實驗證明硫普羅寧可促進肝細胞再生,表現為乳酸脫氫酶活性、蘋果酸酶活性、DAN含量及肝總蛋白含量升高[11]。④清除自由基,硫普寧含巰基,能與自由基可逆性結合成二硫化物,作為一種自由基清除劑。此外硫普羅寧還可激活銅、鋅、SOD酶,以增強其清除自由基的作用。

對重金屬和藥物的解毒作用。實驗證明硫普羅寧可促進重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出,降低其肝、腎蓄積量,保護肝功能和多種物質代謝酶。臨床研究表明硫普羅寧可以有效的預防抗結核藥物[12]以及化療藥物[4]引發的肝功能損害,同時治療慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化也較好效果[13]。

硫普羅寧的毒副反應為:①消化系統反應,如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀偶有發生,味覺異常罕見,可減量或暫時停服。②過敏反應,如瘙癢、皮疹、剝脫性皮炎,過敏性休克等。③呼吸系統反應,如咳嗽、呼吸困難等。④循環系統反應,如高血壓、胸悶、心悸等。⑤泌尿系統反應,如血尿、腎病綜合癥等。⑥腮腺腫大。硫普羅寧引起的不良反應多見于靜脈給藥,主要表現為過敏性休克,后果嚴重[14]。

本次實驗研究中發現,在聯合應用多西他賽與表阿霉素聯合對乳腺癌患者化療過程中,同時予以異甘草酸鎂或硫普羅寧,可以有效的預防因化療藥物誘發的肝功能損傷;異甘草酸鎂的療效要明顯好于硫普羅寧的預防效果,并且2者之間的藥物毒副反應發生率沒有明顯的區別,但是異甘草酸鎂的毒副反應總體來說要比硫普羅寧的毒副反應輕,危險性小。因此在乳腺癌的化療過程中,預防性保護肝臟功能,異甘草酸鎂有臨床推廣應用價值。

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