復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察

【摘要】目的：探討復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。 方法：選擇90例慢性乙型肝炎肝纖維化的患者按治療先后以1:1:1隨機(jī)分為A﹑B﹑C組各30例，A組采用拉米夫定及復(fù)方鱉甲軟肝片；B組采用拉米夫定及甘利欣膠囊； C組采用甘利欣膠囊及復(fù)合維生素或復(fù)方益肝靈片，療程均為12月。主要觀察3組患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況及肝纖維化指標(biāo)改善情況。結(jié)果：A﹑B兩組患者在抑制HBV DNA復(fù)制指標(biāo)方面與C組比較，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)， A組與B組比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A﹑B兩組治療后肝纖維化指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于C組(P＜0.01)。在治療后A組的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)的改善也優(yōu)于B組 (P＜0.01)。結(jié)論：復(fù)方鱉甲軟肝片與拉米夫定的聯(lián)合，不僅能增強(qiáng)抑制HBV DNA的復(fù)制作用，更能顯著提高抗肝纖維化的治療效果。

【關(guān)鍵詞】復(fù)方鱉甲軟肝片; 拉米夫定; 慢性乙型肝炎肝纖維化

【中圖分類號(hào)】R512.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-3015（2011）02-0059-02

慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，其治療又具有復(fù)雜性和長(zhǎng)期性，當(dāng)前仍沒有特效的治療方法，我院采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化30例，取得較滿意效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：本組90例病例為2008年2月-2010年6月間在我院住院或門診治療的患者。診斷符合2000年9月西安全國(guó)病毒性肝炎會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。同時(shí)全部病例滿足以下條件：①血清ALT在正常值的2～10倍間，總膽紅素不超過正常上限的3倍。②HBsAg，HBeAg或抗HBe，抗HBc均是陽(yáng)性，HBV DNA＞104copies/ml。③排除HAV，HCV，HEV，HIV重疊感染。④排除藥物性、酒精性、免疫性、遺傳性等其他原因所致肝病和肝癌。⑤無心、腎、精神病史或糖尿病。⑥血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA），層粘連蛋白（LN），Ⅲ型前膠原(PCⅢ)， Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）中至少兩項(xiàng)異常。⑦影像學(xué)檢查：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗或增強(qiáng)，或門靜脈主干內(nèi)徑增寬，脾臟腫大。⑧1年內(nèi)未用抗肝纖維化及抗病毒藥物。90例患者按治療先后以1∶1∶1隨機(jī)分為A﹑B﹑C組各30例。治療前3組患者在性別，年齡，病程，病情等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理均有可比性（P>0.05）。

1.2 治療方法：A組采用拉米夫定100 mg/次， 1次/d，加用復(fù)方鱉甲軟肝片3片，3次/d；B組采用拉米夫定100 mg/次， 1次/d，加用甘利欣膠囊2粒，3次/d； C組采用甘利欣膠囊2粒，3次/d，加用復(fù)合維生素或復(fù)方益肝靈片。3組療程均為12月。

1.3 觀察項(xiàng)目：①每半月～1個(gè)月檢測(cè)肝功能。②病毒學(xué)指標(biāo):HBV DNA定量(PCR法)，HBV DNA陰性: HBV DNA<5×102copies/ml，每3月檢測(cè)一次。③血清肝纖維化指標(biāo)：HA，LN，PCⅢ， C-Ⅳ，（放射免疫法），每3月檢測(cè)一次。④癥狀及體征：對(duì)乏力，食欲不振，腹脹，肝區(qū)疼痛，黃疸等進(jìn)行觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用X2，采用檢驗(yàn)P值。

2 結(jié)果

2.1 癥狀及體征改善情況：A組，B組，C組經(jīng)治療后癥狀及體征改善率分別為93.5%與90.1%，503%，A組與B組比較無顯著差異性(P＞0.05)。但A﹑B兩組與C組比較均有顯著差異性(P＜0.01)。

2.2 3組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的變化：A、B兩組患者治療后血清肝纖維化指標(biāo)較C組治療后比較，差異有非常顯著意義（P<0.01），且A組患者治療后較B組患者治療后也顯示差異明顯（P<001） 見表1。

2.3 3組患者治療前后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較，見表2。

2.4 肝功能指標(biāo)變化：3者患者治療后ALT﹑AST﹑BIL均有不同程度下降，A組與B組比較無顯著差異性(P＞0.05)。A﹑B兩組與C組比較均有顯著差異性(P＜0.01)。

2.5 不良反應(yīng)：治療組在治療過程中有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，繼續(xù)用藥及對(duì)癥處理后均緩解，未發(fā)生其它不良反應(yīng)。

3 討論 

肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)環(huán)節(jié)和重要階段，經(jīng)積極治療是可以逆轉(zhuǎn)的。現(xiàn)已證實(shí)慢性肝炎肝纖維化的發(fā)生率為59.4%，其中25%-40%最終可發(fā)展為肝硬化［2］。早期﹑有效的抗肝纖維化治療對(duì)延緩和阻止肝病進(jìn)展有著重要意義。同時(shí)乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)不斷復(fù)制造成肝細(xì)胞損失是導(dǎo)致肝硬化形成的啟動(dòng)因素，所以抗乙肝病毒治療是阻止肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的根本治療。［3］故對(duì)慢性乙肝肝纖維化患者在抗病毒同時(shí)抗纖維化治療是阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的關(guān)鍵。

拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成為拉米夫定三磷酸鹽，并以環(huán)腺苷磷酸通過HBV多聚酶嵌入病毒DNA中，使DNA鏈合成中止，具有較強(qiáng)而迅速抑制HBV復(fù)制作用，部分病例存在停藥后復(fù)發(fā)﹑耐藥﹑病毒變異等情況。本組病例顯示A﹑B兩組患者在抑制HBV DNA復(fù)制指標(biāo)方面與C組比較，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)，證實(shí)了拉米夫定的抗乙肝病毒作用，A組與B組比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。A﹑B兩組在改善患者癥狀﹑體征及在肝功能恢復(fù)方面與C組比較也有顯著差異性(P＜0.01)。這可能是復(fù)方鱉甲軟肝片與拉米夫定的聯(lián)合在抑制HBV DNA復(fù)制和減少乙肝病毒變異及耐藥方面有協(xié)同作用。

復(fù)方鱉甲軟肝片由鱉甲，赤芍，冬蟲夏草，板藍(lán)根等組成，具有益氣養(yǎng)血，化瘀解毒，軟堅(jiān)散結(jié)等功效，是治療肝纖維化的中成藥，對(duì)早期肝硬化有明顯阻斷作用，并可抑制貯脂細(xì)胞增殖，減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白在肝竇及Disse間隙過量沉積，溶解和吸收已形成的肝纖維化，有效抑制肝纖維化；抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，促進(jìn)活化的HSC凋亡，降低活化的HSC數(shù)目，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生，達(dá)到抗纖維化療效［4］。血清肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA），層粘連蛋白（LN），Ⅲ型前膠原(PCⅢ)， Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）與肝纖維化病理變化呈現(xiàn)良好的一致性，其反映細(xì)胞外基質(zhì)的增生，反映肝纖維化的程度已被證實(shí)[5]，故動(dòng)態(tài)觀察其變化可反映臨床療效及病情轉(zhuǎn)歸。本研究顯示：A﹑B兩組治療后肝纖維化指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)，說明拉米夫定具有一定抗肝纖維化作用，這可能是拉米夫定能有效減少星狀細(xì)胞的激活和膠原纖維的合成，阻止肝纖維化的形成，同時(shí)拉米夫定對(duì)HBV的抑制作用，減少肝臟炎癥的發(fā)生，從而起到抗肝纖維化的作用。在A組發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片與拉米夫定的聯(lián)合，在治療后各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)的改善均優(yōu)于拉米夫定組 (P＜0.01)，這說明復(fù)方鱉甲軟肝片的抗纖維化和拉米夫定有協(xié)同作用，這可能與聯(lián)合用藥從多途徑阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展有關(guān)。本文觀察表明：復(fù)方鱉甲軟肝片與拉米夫定的聯(lián)合，不僅能增強(qiáng)抑制HBV DNA的復(fù)制作用，更能顯著提高抗肝纖維化的治療效果，肝纖維化的防治是一個(gè)長(zhǎng)期過程，尋找多途徑、多靶點(diǎn)藥物或藥物組合，可能比單一用藥效果更好。

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