代謝型谷氨酸受體1缺失導致小鼠蛋白尿和腎小球損傷

谷氨酸是中樞神經系統中數量最多的神經遞質。代謝型谷氨酸受體1（GRM1）表達于神經元突觸前膜和突觸后膜，并通過觸發釋放細胞內貯存的鈣離子，經過一系列信號通路最終調節神經元興奮性、突觸可塑性以及參與神經遞質釋放的反饋機制，在神經元中發揮重要作用。足細胞和神經元均是高度分化的具有復雜分枝結構的細胞。谷氨酸信號與維持腎小球濾過膜完整性相關，該信號失調會引起足細胞改變和蛋白尿。分子水平的分析顯示代謝型谷氨酸受體在許多非神經細胞中有功能性表達，包括骨、睪丸和T細胞，表明在神經系統外的其他系統中可能有谷氨酸信號存在。目前，尚少見關于谷氨酸信號對腎臟作用的研究報道。為了檢測GRM1是否可能參與腎小球功能調節，首先研究了該信號是否可能在腎臟中表達。然后，利用Grm1crv4小鼠（一種缺失GRM1功能的小鼠，引起小鼠復雜的表型改變，以共濟失調和意向性震顫為特點）分析缺失GRM1對在體小鼠腎臟的影響。本實驗表明GRM1在正常小鼠腎組織中表達，在Grm1crv4/crv4小鼠（缺失GRM1的純合子突變體）腎皮質中缺失。相比正常小鼠，Grm1crv4/crv4小鼠腎小球清蛋白的通透性顯著增加。Grm1crv4/crv4小鼠和少部分Grm1+/crv4小鼠（缺失GRM1的雜合子突變體）有蛋白尿、足突消失、腎病蛋白（nephrin）及其他參與維持足細胞結構的蛋白水平降低現象。

本實驗結果豐富了GRM1在腎小球濾過屏障中發揮的作用。GRM1對神經元樹突棘形態和谷氨酸釋放的調控作用已經明確。筆者推測GRM1可能作為足細胞形態的調節劑，直接與細胞骨架蛋白相互作用，因此缺失GRM1可能引起異常的足突可塑性進而導致濾過屏障失調。

（許靜摘 楊卓審校 譯自Am J Pathol,2011,178(3):1257-1269）