冠心病患者易損斑塊的臨床表現與干預

叢洪良

冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病（冠心病）嚴重威脅著人類健康。據世界衛生組織（WHO）統計數據顯示，2002年，15~59歲人群的主要死亡原因除艾滋病外，冠心病位居第2位，卒中位居第5位；60歲以上的人群中，冠心病及卒中則成為主要的死亡原因。在全部死亡的人群中每3例死亡事件中就有1例死于動脈粥樣硬化血栓形成。急性冠脈綜合征（ACS）是冠心病急癥，包括不穩定型心絞痛和急性心肌梗死（心梗），急性心梗又分為非ST段抬高型和ST段抬高型心梗，從病理學看，不穩定型心絞痛和急性心梗分別是血栓對管腔的不完全堵塞和完全堵塞。

1 斑塊破裂是冠心病患者臨床事件的首要影響因素

不穩定斑塊基礎上的血栓形成是ACS的主要病理基礎。動脈粥樣硬化斑塊由于脂質堆積、巨噬細胞聚集、內部壓力和張力以及外部剪切力的作用，導致斑塊破裂，纖維帽撕裂。纖維帽撕裂包括2種：大的撕裂導致血栓完全阻塞管腔，發生ST段抬高型心梗；小的撕裂導致管腔不完全阻塞，發生不穩定型心絞痛或非ST段抬高型心梗。動脈粥樣斑塊可以是同心的，或者是離心的，正常血管壁支持力使中間的肌層增加改變血管狹窄程度。斑塊可以是實心的纖維性的或者細胞外的膽固醇聚集。大的血栓形成是由于淺表內皮損傷或者由于斑塊破裂引起的深層內皮損傷。可以說，慢性穩定型冠心病與ACS是同一疾病的不同時相表現，它們的本質是一樣的，均是動脈粥樣硬化疾病。

動脈粥樣硬化從內膜脂肪條紋開始到復合病變，通常需要經歷一個漫長的過程。Stary等[1]認為初始病變即脂肪條紋至中等損害階段為第一期。第一期為無癥狀期，多在30歲前出現。早期僅在動脈內膜中發現泡沫細胞，為巨噬細胞吞飲脂質而形成，又稱Ⅰ型病理改變。Ⅱ型改變為巨噬細胞、平滑肌細胞與脂質浸潤共同混雜在動脈內膜中，Ⅲ型改變則為平滑肌細胞被大量的細胞外脂質所包繞分隔。此期進行降脂治療，血管內膜功能可完全恢復。粥樣硬化第二期由Ⅳ型和Ⅴa型組成，Ⅳ型的病理特征是細胞外脂質融合，形成脂核（lipid core），而纖維組織增生不明顯，該型即為粥樣斑塊。細胞外的脂質浸潤不斷融合，擴大形成脂核，此時動脈內膜適應性增厚，內膜形態未被破壞，脂核的纖維帽尚未形成，如果有應力作用可引起斑塊的破裂而發生冠脈事件。脂核外有纖維增生，在脂核與內皮層之間形成纖維帽，便可視為進展到Ⅴ型，Ⅴa型是指纖維帽較薄的纖維粥樣斑塊。Ⅴa型在病理學上可為多層性纖維粥樣斑塊，可致管腔狹窄，也易致病變表面破損、出血、血栓形成。第二期的Ⅳ型和Ⅴa型可分別進入均含Ⅵ型的第三期或第四期。第三期是指在Ⅳ型或Ⅴa型的病變處發生裂隙穿破或附壁血栓形成，可不完全阻塞血管而逐漸地進展至纖維化但非完全性乃至完全性地血管阻塞的病理改變，由于病程較慢，可有心絞痛癥狀，但有足夠的側支循環形成時間。在這一過程中經歷了病理過程的Ⅴb~Ⅴc型，即慢性穩定型心絞痛的第五期。第四期是指急性血栓形成，臨床上引起ACS，阻塞性血栓最終也將變為纖維性或阻塞性的第五期（含Ⅴb、Ⅴc型）。Ⅴb型以鈣化為特征，也可稱為Ⅶ型。Ⅴc型是極少或沒有脂質成分，完全地纖維結締組織化，也稱為Ⅷ型。Ⅰ~Ⅳ型和Ⅴa型無臨床癥狀，除非Ⅳ型和Ⅴa型的斑塊破裂，引起管腔迅速狹窄或閉塞。此期冠脈造影正常，Ⅳ型和Ⅴa型造影管腔未見狹窄與血管正性重塑有關。第三期Ⅵ型，第五期Ⅴb、Ⅴc型可表現為靜息型心肌缺血或穩定型心絞痛，纖維鈣化組織為主的斑塊經歷過緩慢進展，最重狹窄乃至閉塞也可無明顯的臨床表現，與側支循環充分的形成有關。第四期Ⅵ型由第二期Ⅳ型和Ⅴa型急性發展而來，臨床上為ACS[2]。易損斑塊破裂后若損害較輕，如僅有斑塊內血栓或附壁血栓，臨床癥狀也可不明顯，如斑塊破裂較深大，可有暫短性梗阻性血栓（例如持續數分鐘），但反復發生，臨床上表現為非ST抬高ACS，當破潰達到深層，如直接暴露脂核，形成持久梗阻性血栓，臨床將引發ST段抬高型心梗或猝死，血管收縮甚至痙攣機制也起到了重要的作用。在斑塊形成過程中，第一期Ⅰ~Ⅲ型的發展過程是一個非常緩慢的過程，需10~20年；第二期的Ⅳ型和Ⅴa型斑塊破裂和血栓形成，是一個快速進展期，需數天或數周；從Ⅴa型轉化為Ⅴb或Ⅴc型，一直到Ⅵ型是一個中等速度進展期，需5~10年。因此，一個動脈粥樣硬化性疾病至少需要20~30年的時間。

除了易損斑塊破裂外，斑塊的糜爛也是易損斑塊發生心臟事件的主要原因之一，還有少見的斑塊內新生血管的破裂、嚴重鈣化的偏心斑塊及嚴重狹窄的斑塊等，這些均屬易損斑塊。

2 穩定型心絞痛也有隨時發生ACS的危險

易損病變可能在冠脈血管的任何位置同時發生，導致多處不穩定。Kruk等[3]通過血管內超聲以及血管造影顯示重新塑形的特性評估了穩定型心絞痛患者冠脈斑塊的不穩定性，探討這樣的病變數量是否會累積，結果顯示67個靶病變中30個重新塑形（44.8%），16個發生復雜斑塊（23.9%），21（31.3%）例患者存在多個復雜斑塊，大約三分之一的穩定型心絞痛患者存在多發冠脈斑塊易損特性。不穩定（易損）斑塊同樣存在聚集傾向，即不穩定（易損）斑塊的存在預示著易損斑塊的增加。在另一項包括急性心梗（AMI，n=122）和穩定型心絞痛（SAP，n=113）患者的血管內超聲（IVUS）研究中，AMI患者中至少有1個斑塊破裂的比例達69%；而在SAP患者也高達31%，其中6%的SAP患者會出現多個斑塊破裂[4]。關于是否經過治療的ACS或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者斑塊就可進入穩定狀態。有研究者對24例首次發生ACS的患者使用IVUS探測其三支冠脈中的破裂斑塊情況，結果共探測到50個破裂斑塊，平均每例患者有2.08個破裂斑塊，表明ACS患者除罪犯斑塊外，常同時有多個不穩定斑塊破裂[5]。79%的ACS患者除罪犯斑塊外至少有1個破損斑塊。ACS患者不只存在一個不穩定斑塊，而是有一個不穩定的血管床[6]。PCI手術可能只干預了這個破裂的斑塊，但整個不穩定的血管床需要長期治療。

對于慢性穩定型冠心病患者，應時刻警惕不穩定的冠脈血管床的存在，那些看上去穩定的斑塊，往往在瞬間變得不穩定。慢性穩定型冠心病與ACS可能經常互相轉換，因為它們本身就是一種疾病的2種不同臨床表現，只是動脈粥樣硬化炎癥反應的急性與慢性狀態的階段性表現。因此，應將冠心病患者控制在慢性穩定期，減少穩定型冠心病向ACS轉換，減少急性事件的發生。他汀類藥物能夠通過多種機制穩定逆轉斑塊，減少斑塊破裂風險。?

3 不穩定（易損）斑塊的干預

不穩定斑塊的局部治療有時亦存在困難，如不穩定斑塊分布太廣泛，預防性介入干預將占用有限的醫療資源。冠狀動脈斑塊破裂是ACS的發病機制。冠狀動脈內不穩定斑塊廣泛分布，加上全身、血管壁的炎癥反應，導致機體發生持續的血小板高反應。斑塊破裂導致血栓形成是一個動態過程，每時每刻均在發展中。一旦受到外力作用，斑塊內炎癥反應導致斑塊的破裂，從而引起ACS[7]。因此，斑塊破裂只是冰山一角，斑塊的存在使機體處于危險狀態。只要患者出現了冠脈狹窄性粥樣硬化斑塊，無論是嚴重的或輕度的狹窄，均會經過易損斑塊的病理過程。斑塊的不穩定性受局部因素及全身因素的影響，局部因素的脂質核心，包括其大小和密度、纖維帽的厚度及密度、斑塊內炎癥等，全身因素如吸煙、血脂異常、糖尿病、高纖維蛋白原水平、高半胱氨酸及纖維蛋白溶解受損等。

對于不穩定斑塊，冠脈介入和溶栓治療不能改變斑塊的生物學特性，斑塊不穩定及斑塊破裂的可能性仍然存在，事件仍可發生，再血管化如支架手術及外科搭橋不能解決全部的冠心病問題。需要重視的病變位置應該是血管壁而不是過度強調血管腔，治療方向應該從易損斑塊向易損患者轉變，治療的重點是減少斑塊形成、穩定斑塊、減少血栓，系統藥物治療才是穩定斑塊的基礎。易損斑塊并不一定就會破裂，而破裂的斑塊也不一定發生心臟事件。用藥物穩定斑塊，使之從不穩定過渡到穩定斑塊是最為合理的治療。穩定斑塊藥物治療的臨床標準為降低急性心梗危險，而生物學標準為判斷生物標志物的水平。強調內因對血小板/血管壁的作用，即抗炎、抗栓、調脂、改善內皮功能、減少滋養血管，強調外因對血小板/血管壁的作用，即降低斑塊血流動力學負荷。同時，應該掌握慢性穩定型冠心病患者的科學管理，有效地將易損斑塊轉變成穩定斑塊。對于穩定型冠心病的管理，應從關注低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達標和抗血小板治療，提升至關注預防冠心病事件，從而有效預防心血管事件。

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