哺乳期乳腺癌術前大劑量化療術后治療一例報道及文獻復習

姚成云， 王曉波， 唐金海

1 病例資料

患者女性，29歲，因左乳腫塊4個月于1999年7月入院。患者產后4個月，哺乳期，查體可及左乳中央10 cm×10 cm×6 cm的質硬腫塊，界清，表面不光滑，活動差。左乳頭凹陷，糜爛，皮膚呈橘皮樣改變。左腋下可及一直徑1 cm的淋巴結，活動。乳腺攝片示左乳積乳伴局部炎癥，左乳腫塊活檢病理示:浸潤性導管癌Ⅲ級，臨床分期為Ⅲb(T4N1M0)期，骨掃描檢查陰性。1999年7月11日予以CEF方案(環磷酰胺+表阿霉素+5-FU)化療1周期，1999年7月16日至1999年8月2日行CAP方案(環磷酰胺+表阿霉素+順鉑)化療2周期。CT檢查示:左乳腺區軟組織塊影，直徑2 cm;左腋下直徑0.5 cm小淋巴結。1999年8月23日起予以外周造血干細胞支持下大劑量化療1周期。1999年9月23日行左乳癌根治術，術中發現右乳乳暈下腫塊，約0.8 cm ×0.5 cm ×0.5 cm，予以切除，快速病理示良性。術后病理診斷:左乳浸潤性導管癌，左腋下淋巴結轉移4/10，ER(－)，PR(－)，C-erbB2(+)＞20%。術后予以4周期CEF方案輔助化療，末次化療時間為1999年12月28日，后口服三苯氧胺治療。2000年2月21日起行左側腋、鎖骨上、內乳區6MV X線加電子線放療，DT 50 Gy/次，25次;左胸壁6MV X 線加6 MeV β 線，DT 50 Gy/次，25 次。

2001年2月發現患者右腋下淋巴結腫大，再行右腋窩清掃術，病理示右腋下淋巴結轉移(4/8)，右腋下淋巴結 ER(－)、PR(－)、CerbB2(－)。2001年3月9日至2001年6月11日予以TP方案(紫杉醇+順鉑)化療4周期。7月行右鎖骨上區放療，DT 50 Gy/次，25次。2001年11月發現右乳腫塊，約6 cm×6 cm×3 cm大小。行CG方案(卡培他濱+吉西他濱)化療2周期，療效評定穩定。于2002年1月17日行右乳切除術，術后病理診斷為左乳腺癌右乳轉移。術后再予以CG方案化療6周期。8月發現患者右胸壁切口附近有紅斑，可觸及小結節，病灶范圍約4 cm。予以局部放療，2002年12月檢查發現右胸壁放射野及上胸壁又出現彌漫大片紅色小結節，結節直徑約0.3 cm，無活動及壓痛。CT檢查示右側胸壁皮下脂肪間隙較前模糊，考慮放療后改變。于2002年12月13日至2003年3月31日予NIP方案(長春瑞濱+異環磷酰胺+順鉑)化療3周期，化療后右胸壁顏色變淡，淺表腫大結節明顯縮小至消失。療效評定為部分緩解。2002年12月復查右乳轉移癌ER(+)＞20%、PR(－)、CerbB2(－)。

2003年5月右胸壁又出現散在紅色小結節，CT示雙肺正常，右頸淋巴結腫大，考慮病情進展。遂予以DP方案(多西紫杉醇+卡鉑)化療1周期，病灶增大，方案無效。于2003年6月20日至2003年11月4日改用NIF方案(長春瑞濱+異環磷酰胺+5-Fu)化療6周期。化療后右胸壁顏色變淺，腫塊變平、縮小。治療結束后1月余，患者胸壁紅斑較上次出院時色深，全身化療控制欠佳，緩解期短，又予TE方案(紫杉醇+表阿霉素)化療4周期，化療后病灶顏色變淡變暗，局部無擴大。局部胸壁皮膚活檢示:見退變惡性細胞，符合化療反應I類，脈管內腺癌細胞。考慮患者表阿霉素總用量已達1 300 mg，為防止充血性心衰發生，從2004年5月19日2005年2月19日換用TEP方案(紫杉醇+依托泊苷+順鉑)化療8周期，2004年11月CT示右鎖骨上腫大淋巴結較前有所縮小好轉。2005年5月13日因胸壁再次復發，予以米托蒽醌+紫杉醇注射液化療1周期，病情進展。2005年7月4日至2005年12月26日改用MVO方案(絲裂霉素+長春花堿酰胺+奧沙利鉑)化療5周期，化療后胸壁結節退縮。后服用來曲唑4個月發現皮膚變紅，兩側胸壁、后背及兩側腰肋部可見片狀皮膚潮紅及散在皮膚結節。于2006年7月1日至2007年6月28日換用MMC(甲氨喋呤+長春花堿酰胺+奧沙利鉑)方案化療8周期，化療時皮膚顏色變淺，結節消失。2006年10月查CT示左頸后三角見小淋巴結，不排除轉移。2007年10月查胸壁又出現紅斑，小結節。遂改用PC方案(培美曲塞+卡鉑)化療8周期，末次時間為2008年6月，復查CT示左側腹壁皮膚病變較前增大，右第7肋骨硬化同前。化療期間紅斑減輕，結節縮小。此時患者鉑類用量已達最大限量，于8月起改用GT方案(吉西他濱+多西紫杉醇)化療4周期，10月再查CT示左上腹壁皮膚仍增厚，較前稍明顯，末次化療時間為2008年11月18日，因出現面頰部帶狀皰疹第8天吉西他濱停用。12月查見前胸后背部散發皮膚結節，后背轉移病變結痂，有手掌大小，皮膚浸潤色澤，變暗，破潰。左鎖骨上左頸左乳突下皮膚表面小結節，質硬，MRI示左鎖骨及頸部轉移。

隨訪至2010年6月，患者死亡。放化療期間，出現Ⅳ度骨髓抑制，經升白治療后血象恢復正常。

2 討論

妊娠和哺乳期乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC)是一種特殊類型的乳腺癌，診斷標準為妊娠期或產后1年內哺乳期確診的原發性乳腺癌。國外報道占所有孕婦的1/10 000～1/3 000，占所有乳腺癌的 2.8%［1］，國內報道占所有乳腺癌的1% ～8%［2］。PABC難以做到早期診斷，多數患者就診時病期偏晚，預后比普通女性乳腺癌差，5年生存率約為71.8%，如果與相同年齡和病期的患者比較，預后則無明顯不同［3］。本例患者產后4個月發現乳房腫塊，細針穿刺未找到癌細胞，確診時已為晚期。

妊娠期及哺乳期乳腺癌的治療方法與普通乳腺癌相同，對于未侵犯胸大肌的患者應首選改良根治術。目前普遍認為一旦確診本病，應盡快手術治療。而本例患者在術前使用自體外周血干細胞移植支持下的大劑量化療(high-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell support，HDC/PBSCs)。HDC/PBSCs在轉移性乳腺癌和高危復發乳腺癌中的Ⅲ期臨床研究顯示其并不能提高長期生存時間［4］。基于這點我們認為HDC/PBSCs在乳腺癌治療的時機選擇很重要，是放在術前作新輔助治療，還是術后作輔助治療或者晚期姑息治療?因此我們對包括本例在內的2例高危乳腺癌患者試行HDC/PBSCs，腫塊均由10 cm×10 cm縮小至3 cm×2.5 cm，腋下淋巴結消失，療效均達到部分緩解(PR)，且毒副反應可耐受［5］。隨后擴大到3例中晚期乳腺癌患者術前使用HDC/PBSCs，療效達PR，毒副反應可耐受［6］。Farquhar等［7］的 Meta 分析發現對于預后較差的乳腺癌患者，大劑量化療能提高無事件生存率，但不能改善總生存率。2011年一項15個隨機試驗的研究顯示HDC/PBSCs能延長術后高危乳腺癌患者的無復發生存時間(P＜0.01)，尤其是年輕患者，但在總生存時間上未有統計學意義［8］。目前，術前使用HDC/PBSCs治療局部晚期乳腺癌的預后研究國內外未有報道，我們的結果也需要進一步擴大樣本研究證實。

Katsuta等［9］報道1例晚期乳腺癌術后經過共26個周期的姑息化療，及內分泌和姑息手術、放療、靶向治療，且出現肺轉移，生存期超過12年。本例術后17個月出現右側腋下淋巴結轉移，行手術、局部多次放療，以及60個周期的姑息化療，但均能耐受毒副反應，且無臟器轉移，生存期達10年余，推測可能與患者的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)狀態、術前 HDC/PBSCs使用、術后多周期化療等因素有關。

本例患者的母親有乳腺癌病史，生存時間超過30年。有報道稱中國人家族性BRCA1突變率為8.6%，BRCA2 為2.9%［10］，該研究顯示攜帶 BRCA1突變的患者接受化療后10年生存率明顯增高，71%vs.46%，P=0.02［11］。而三陰乳腺癌 BRCA 突變者和未突變者5年生存率沒有明顯差異，BRCA1/2突變和臨床預后關系不大［12］。值得注意的是，Cortesi等［13］發現相比非遺傳性乳腺癌患者，遺傳性乳腺癌患者其BRCA1突變有更好的預后(OS:77%vs.73%，P=0.02)。比較遺憾的是，本患者手術時間較早，蠟塊時間較久，其BRCA突變無法準確檢測，不能明確其基因狀態。

本例為三陰乳腺癌，年齡較輕，預后極差。目前細胞毒類藥物化療仍然是其主要治療手段，紫杉類和蒽環類藥物是有效的，而BACR1基因突變者可能對鉑類敏感。Kassam等［14］發現轉移性三陰乳腺癌經姑息治療后中位生存時間13.3(0.8～99.8)個月，一線、二線及三線姑息化療的中位持續時間分別為11.9周、9周和4周。本例為哺乳期乳腺癌，存在乳腺癌家族史，屬高危患者，5年生存率極低。但經過綜合治療，所用化療藥物包括鉑類、紫杉類、蒽環類、烷化劑、抗代謝藥等，病程中無臟器轉移，生存時間已超過10年，考慮可能與以下幾點因素有關:(1)術前接受外周造血干細胞支持下的大劑量化療，減輕了腫瘤負荷，防止術后遠處轉移;(2)患者腫瘤自身的遺傳生物學特征，治療期間始終未出現臟器轉移，其母患乳腺癌且生存時間較長;(3)術后綜合治療，包括多次全身化療及局部放療;(4)化療敏感有關，患者對全身化療敏感，包括一線、二線及三線姑息化療，但后期療效明顯不如前期，緩解期較短，可能與機體產生耐藥有關;(5)患者年齡較輕，臟器功能儲備能力較強。

盡管目前三陰乳腺癌治療手段有限，但抗血管生成抑制劑阿瓦斯汀在三陰乳腺癌的姑息治療中已經顯示出有效性。而針對遺傳性和三陰性乳腺癌的PARP抑制劑研究也已經報道［15］。分子靶向藥物的研究進展可能給臨床治療帶來新的希望。

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