復方妥舒沙星滴耳液的制備及質量控制

胡 燕,張雪峰

(海門市人民醫院,江蘇海門 226100)

妥舒沙星 (tosufloxacin)是日本富山化學工業公司綜合研究所首先研制成功的氟喹諾酮類抗菌劑[1],對革蘭陽性和陰性菌具強大的抗菌作用,對革蘭陰性菌作用在喹諾酮類藥物中最強,抗金黃色葡萄球菌作用為諾氟沙星、環丙沙星和氧氟沙星的 4～8倍,抗支原體、衣原體和淋球菌的作用為環丙沙星和氧氟沙星的 8～10倍[2].據報道[1],日本 61家醫院對262例耳科感染性病例進行了臨床療效的研究,有效率達80.5%,其中中耳炎有效率為 73.6%.根據臨床需要,我們研制了復方妥舒沙星滴耳液,主要用于治療臨床常見的急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎等.

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV2450紫外分光光度計 (日本島津);QTH-1P恒溫恒濕試驗箱(上海奇珊電子科技有限公司);MP220酸度計、AE240電子分析天平 (梅特勒 -托利多上海儀器有限公司).

1.2 試藥 甲苯磺酸妥舒沙星 (赤峰萬澤制藥有限責任公司,批號:20100306,純度:99.7%);醋酸地塞米松 (批號: M0032);聚乙二醇 400、甘油均符合藥用要求;實驗試劑均為分析純.

2 處方及制備

2.1 處方 甲苯磺酸妥舒沙星 3.0 g,醋酸地塞米松 0.2 g,聚乙二醇 400 0.15 g,乙醇 400 mL,純化水、氫氧化鈉試液適量,甘油加至 1 000 mL.

2.2 制備 取甲苯磺酸妥舒沙星溶于適量熱純化水中,另取醋酸地塞米松溶于乙醇后加入上述溶液中,再加入聚乙二醇 400,混勻;緩慢滴加氫氧化鈉試液使 pH為 5.0～6.0,加甘油至 1 000 mL,混勻即得.

3 質量控制

3.1 性狀 本品為無色或微黃色澄明液體.

3.2 鑒別 取“含量測定”項下的溶液,照分光光度法[3]測定,在 295 nm波長處有最大吸收.

3.3 檢查 pH值應為 5.0～6.0.其他檢查項應符合 2010版《中國藥典》(二部)附錄耳用制劑項下的有關規定.

3.4 含量測定[4]

3.4.1 測定波長的選擇 取經 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星適量,以 0.1 mol·L-1鹽酸為溶媒,配成含甲苯磺酸妥舒沙星 30μg·mL-1的溶液,以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,在 200～400 nm波長范圍內掃描,結果顯示,甲苯磺酸妥舒沙星在 295 nm波長處有最大吸收.同時按處方比例配制不含甲苯磺酸妥舒沙星的陰性樣品,該溶液在 295 nm波長處無干擾吸收,故選擇 295 nm作為測定波長,見圖 1.

3.4.2 標準曲線的制備 精密稱取經 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星 49.93 mg置 50 mL容量瓶中,加 0.1 mol ·L-1鹽酸溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液.分別吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL置 100 mL量瓶中,加 0.1 mol ·L-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻;以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,分別在 295 nm波長處測定吸光度,并將所測數據進行直線回歸得:C=79.03A-0.136 5,r=0.999 9.結果顯示,甲苯磺酸妥舒沙星的濃度在 10～60μg·mL-1范圍內,與吸光度有良好的線性關系.

圖1 紫外吸收光譜1.甲苯磺酸妥舒沙星;2.陰性樣品

3.4.3 中間精密度實驗 取標準曲線繪制用的 3號溶液(30μg·mL-1),由另一人在不同時間不同儀器上,重復測定吸光度(A)6次,結果表明,中間精密度良好,RSD=0.26%. 3.4.4 穩定性實驗 取標準曲線繪制用的 3號溶液 (30μg ·mL-1),于 0,2,4,6,8,10,12 h分別依法測定吸光度 (A),結果溶液的吸光度幾乎不變,RSD=0.36%,表明該溶液在12 h內穩定.

3.4.5 重復性實驗 取同一批號樣品 (批號 101102)6份,按 3.4.7項下方法分別測定.結果表明,該方法重復性好, RSD=0.40%.

3.4.6 加樣回收實驗 精密吸取已知濃度的復方妥舒沙星滴耳液 (批號:101102,含量 3.03 mg·mL-1)0.5 mL共 9份,分別置 100 mL容量瓶中,分別精密加入 3.4.2項下貯備液 1 mL、1 mL、1 mL、2 mL、2 mL、2 mL、3 mL、3 mL、3 mL,加 0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻;分別于 295 nm波長處測定吸光度(A),計算回收率,結果見表 1.

3.4.7 樣品含量測定 精密吸取復方妥舒沙星滴耳液 1 mL于 100 mL量瓶中,加 0.1 mol·L-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻.以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,在 295 nm波長處測定吸光度(A)3次,按回歸方程計算甲苯磺酸妥舒沙星的含量,結果見表2.

表1 回收率測定結果

表 2 樣品含量測定結果 (n=3)

4 刺激性實驗

選健康家兔 (2.5±0.5)kg 5只,左耳滴本品,右耳滴0.9%氯化鈉溶液作對照.結果兩耳均無紅腫、充血、分泌物增多等癥狀.

5 討論

因主藥為氟喹諾酮類藥物,見光易分解 (其β-酮酸部分可脫羧反應形成脫羧物),故在標準曲線的繪制、滴耳液的配制及貯存過程中應注意避光.本制劑使用的是妥舒沙星的甲苯磺酸鹽,其 0.3%溶液的 pH值在 4.5左右,在配制過程中加入氫氧化鈉試液調節 pH值至 5.0～6.0之間,既減少對耳道刺激性,同時也有助于抑制炎癥發展.

[1] 田治明,郭惠元.廣譜高效喹諾酮類抗菌藥托氟沙星[J].國外醫藥(抗生素分冊),2001,22(6):262-266.

[2] 張石革,孫路路.抗感染藥物臨床應用指南 [M].第 1版.北京:化學工業出版社,2003:351.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國 2010年版藥典 (二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:22.

[4] 王南松,周學琴,郭長杰.紫外分光光度法測定妥舒沙星片的含量[J].中國醫院藥學雜志,2005,25(7):680.