運動對骨骼肌中IL-6產生的影響

摘 要: 運動可以引起機體免疫系統產生一系列復雜的非特異性反應，其中一個很重要的變化就是細胞因子的改變，主要涉及的細胞因子包括白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等，關于運動和IL-6，大部分學者是把它們作為炎癥反應的指標來研究的，通過IL-6來反映運動訓練對機體炎癥反應的影響。本文作者采用文獻綜述法，對運動訓練導致的在體及離體骨骼肌和骨骼肌細胞中IL-6的產生，以及其產生、機制和生理功能作了綜述。

關鍵詞: 運動訓練 骨骼肌 IL-6

運動可以引起機體免疫系統產生一系列復雜的非特異性反應，其中一個很重要的變化就是細胞因子的改變，主要涉及的細胞因子包括白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子等[1]。現有的研究已經證實，長期進行適量的有氧運動有助于提高機體的免疫力，而長期從事大強度運動訓練則抑制機體的免疫力[2]。IL-6在免疫學中，屬于介導天然免疫的細胞因子，可以保護機體免于病毒感染和引起炎癥反應，是一類重要的炎癥介質，它和TNF-a、IL-1等一起被稱作炎癥前細胞因。關于運動和IL-6，大部分學者是把它們作為炎癥反應的指標來研究的，通過IL-6來反映運動訓練對機體炎癥反應的影響。我采用文獻綜述法，對運動訓練導致的在體及離體骨骼肌和骨骼肌細胞中IL-6的產生作了綜述。

一、IL-6的生物特性

IL-6于1980年被Weissenbach等人在對人成纖維細胞的IFN-β基因的克隆中首次發現，被命名為(IFN)-β2。1989年，IL-6因為生物學功能，被命名為B細胞刺激因子2，B細胞分化因襲，T細胞替代因子，26-kDa蛋白，雜交瘤細胞生長因子，白細胞介素漿雜交瘤細胞因子1，漿細胞瘤生長因子，肝細胞刺激因子，T細胞細胞毒素分化因子及血栓蛋白等，這些不同的蛋白命名都是在其相同的氨基酸及核苷酸序列的基礎上而命名，因此，IL-6名字被采用了[3]。

IL-6主要由單核/巨噬細胞產生，血管內皮細胞、纖維母細胞、T細胞、B細胞也可產生IL-6。IL-6是以單體形式存在的多肽，分子量為26kDa，由184個氨基酸殘基組成。IL-6也可進入血液發揮內分泌作用。

IL-6可誘導肝細胞產生急性期血漿蛋白以補充IL-1和TNF誘導肝細胞產生的血漿蛋白;IL-6還是內源性致熱原，可以作用于體溫調節中樞，引起發熱。刺激活化B細胞，是T細胞和胸腺細胞的共刺激劑，直接或間接增強NK細胞及CTL的殺瘤活性，是漿細胞和腫瘤細胞的自分泌生長因子，促進多發性骨髓瘤的形成和發展。此外，對CNS具有生物學效應，促進神經元分化[4]。

二、運動訓練與人體骨骼肌中IL-6的產生

IL-6的產生與運動的強度和性質有關(包括向心和離心運動)，大量的研究表明，大強度長時間運動中IL-6的產生明顯增多;當機體做向心運動時，IL-6的產生與強度、時間有關;而當機體做離心運動時，IL-6的產生與運動的強度、時間無關，而是與CK水平高度相關。另外，近年來，研究者大多聚集在將IL-6產生的多少來作為運動骨骼肌、心肌等損傷的指標。

目前該方面的研究主要集中與離心運動與大強度運動對IL-6產生的影響并且研究損傷與IL-6之間的關系問題，主要是血清和血漿中IL-6水平的升高;機體器官損傷的程度與IL-6產生量之間的線性關系。

2.1運動對人體骨骼肌中IL-6的產生的影響

已有大量的研究表明在人體活動中大腿有明顯的IL-6的生成，并且肌肉中IL-6的生成比血漿中IL-6的生成要多;且劇烈運動可以引起血漿中IL-6濃度大幅升高，而這些增加的IL-6絕大部分來自運動著的骨骼肌，運動引起的IL-6的增加與運動的強度及運動持續的時間有關。由此，可以認為活動的肌肉是IL-6的生成場所，并且肌肉中IL-6的生成和清除的效率很高。近年來，對于IL-6的研究已經突破了原有對IL-6在生理和病理方面作用的認識，認為IL-6作為代謝因子在骨骼肌代謝過程中起到非常重要的作用，并因此對IL-6同運動性骨骼肌損傷的關系進行重新的認識[5]。

在大強度的運動中，在人體的血漿中白介素的水平較高，而在離體骨骼肌的研究中，卻是在運動后和運動中受到抑制，有解釋是，在體的卻同時激活了損傷和膿血癥的急性期反應造成的白介素的表達，在離體運動肌肉中免疫系統受到暫時的抑制[6]。

Christopher MacDonald等人對8名健康的經過良好訓練的男性，分別造成糖原耗竭組和糖原正常組，完成60min的最大攝氧量為70%的功率自行車運動，運動后的飲食為高脂高糖和低糖低脂，來研究血漿、肌肉中IL-6的表達，發現在骨骼肌收縮過程中，有IL-6的釋放，與糖原含量明顯相關，低糖原水平導致IL-6基因轉錄，并且認為運動中肌肉IL-6的釋放與肌肉中MAPK的激活有關。AMPK對IL-6的表達有很重要的作用和在激活[7]。JΦrn W等人也得出同樣的結論同樣認為與糖原含量有關[8]。

蘇全生、田野等人在對大鼠進行不同性質和強度的跑臺運動后血液(IL-6)、(CK)及其同工酶(CK-MM)含量不同時相的變化研究，結合觀察比目魚肌超微結構的改變的研究中發現，兩運動組大鼠運動后血漿IL-6水平顯著高于運動前，C組(運動強度更大組)差異更顯著，IL-6在運動后48小時達到峰值，提示血漿IL-6可能與由劇烈運動導致的肌肉損傷有關，提示可以考慮作為評價運動性骨骼肌損傷的指標[9]。

2.2運動對離體肌肉中IL-6產生的影響

I.H.Jonsdottir等研究在電刺激大鼠骨骼肌收縮時IL-6mRNA的表達，發現在離體的骨骼肌纖維有IL-6產生，證明IL-6產生不僅在運動中的運動肢體中，而且在離體的肌纖維的間歇性收縮中同樣有產生，同時，在電刺激的肌群中，在沒有刺激的肌纖維中，沒有發現有IL-6mRNA的表達，即IL-6的表達有局部性。另外，離心或者向心運動也會有IL-6的產生，與肌肉類型無關。因此，IL-6的產生不僅是為了應答肌組織損傷而產生[10]。有研究表明IL-6的過表達會激活溶酶體組織蛋白酶(B和L)，從而增加肌肉的分解代謝，使蛋白降解和肌肉萎縮，這種過表達的行為可以通過抗IL-6的因子來抑制[11]，因此，在收縮肌纖維中，IL-6的表達可能是起著調節肌肉蛋白的轉換作用，而不僅僅是對肌損傷的應答。

2.3運動對肌細胞中IL-6產生的影響

Ioanna Kosmidou研究了在骨骼肌肌管中，ROS在刺激IL-6的生成。分化的C2C12細胞，經過pyrogallol (PYR)，xanthine/ xanthine-oxidase (X/XO)，和H2O2處理24小時后，表現了一種濃度依賴性的IL-6的產生。在肌管中，超氧化物岐化酶能夠抑制ROS引起的IL-6的釋放。在用H2O2處理時，IL-6mRNA水平持續升高。另外，用N-acetyl-cysteine(抗氧化劑)可以抑制TNF-A引起的IL-6的釋放，表明內源性的ROS參與了IL-6的生成。另外，H2O2可以刺激肌管中IkB-α磷酸化和降解的增加，同樣使AP-1和NF-κB的活性因子被激活。用(NF)-κB的抑制劑處理細胞則發現ROS引起的IL-6的產生受到抑制，因此，骨骼肌肌管中ROS刺激IL-6的生成是一種(NF)-κB通路依賴的IL-6[15]基因的表達，并且，調節IL-6的產生，發生在轉錄和轉錄后水平[12]。

鼠的IL-6啟動子包括一系列的順式作用要素，包括一系列的氧化還原轉錄蛋白NF-κB and AP-1。NF-κB與細胞因子的表達有關，它可以被氧化劑或者氧化應激所激活(>80%)，IL-6基因表達的增加是對各種刺激包括脂多糖、TNF-α、IL-1和電離輻射等激活NF-κB高度相關。在大多的細胞的細胞質中，NF-κB是以一種沒活性的形式存在，在骨骼肌肌管中，用NF-κB的一種藥理學的抑制劑DETC處理細胞，結果，IκB-α的一種突變形式的表達抑制了ROS引起的IL-6的生成[12]。

IL-6的表達在分化的骨骼肌細胞中被誘導，是依賴與p38 MAPK和NF-κB信號通路來實現的。成肌的程度干擾著IL-6mRNA的減少，使之過表達增加，而且，IL-6的表達則會明顯地再活化NF-κB在此過程中的作用[13]。

三、運動與IL-6產生的機制

運動訓練產生的運動疲勞主要與細胞中IL-6 mRNA表達增加有關。陳佩杰等人在認識糖皮質激素受體(GR)結合量減少對過度運動疲勞發生發展過程的影響，觀察了7周遞增負荷訓練過程中大鼠GR結合量減少的同時，脾細胞白細胞介素-1β(IL-1β)和白細胞介素-6(IL-6)mRNA表達的變化。結果發現，GR結合量減少積極參與了過度運動疲勞的發生，主要表現為由GR介導的糖皮質激素(GC)作用減弱，造成PLA2活性增強，LPO含量升高，IL-1β mRNA和IL-6 mRNA表達增加。結果提示，過度訓練引起的GR結合量減少所致的受體水平的GC功能減弱，參與了過度運動疲勞的形成機理[14]。

TNF-a、IL-1b和IL-6三者中前者可以誘生后者現象可能是運動引起IL-6升高的另一個重要原因。Pedersen(1998)發現離心肌肉運動后恢復期，TNF-a、IL-Lb、IL-6、IL-1Ra的釋放以鏈反應方式進行，先是運動激活TNF-a分泌，繼而刺激巨噬細胞釋放IL-1b，而IL-1b又可誘生IL-6，如此形成瀑布樣作用，然后IL-6引發IL-1Ra釋放并反饋抑制細胞因子釋放[15]。

目前，大量研究證明，大強度的運動引起ROS的生成增加，IL-6的增加，兩者存在密切的關系，并且是通過激活NF-κB、P38、AMPK來完成的。

四、運動中IL-6產生的生理意義

1.目前，人們認為IL-6的增加可能與機體損傷的程度或一般的炎癥反映有關，與一般證明機體損傷的CK-MB，CK-MM可能之間有密切的關系。

2.白細胞介素是一類介導機體體液免疫和細胞免疫功能的重要細胞因子。不同運動方式、運動強度和運動時間對白細胞介素1、白細胞介素2和白細胞介素6的產生均有不同的影響。食用合適的營養補劑能有效減輕運動性免疫抑制，調節白細胞介素的分泌和釋放，從而起到調節機體免疫功能的作用[16]。

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