北京市藥品注冊研制現場核查情況調研（上）

陳旭 于震 李慧芬 周宏 佟利家

2007年7月，國家食品藥品監督管理局（以下簡稱國家局）頒布了《藥品注冊管理辦法》，明確規定“藥品注冊過程中，藥品監督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現場核查、有因核查，以及批準上市前的生產現場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性”； 又于2008年5月頒布了《藥品注冊現場核查管理規定》，細化和明確了藥品注冊現場核查的要求，對現場核查的行政主體、工作流程及核查要點等做出了具體規定。迄今，藥品注冊現場核查工作已開展兩年。為了考察本市藥品注冊現場核查工作的實際效果，了解該項工作運行中存在的問題或不足，以便采取有效措施，完善核查要點，進一步科學、規范地做好全市的藥品研制現場核查工作，筆者就北京市藥品審評中心2007年10月～2009年8月期間完成的對186個單位466個品種共516次的現場核查的工作檔案進行了分析，收集現場核查發現的問題354個，在分類匯總這些問題和統計分析核查結果的基礎上，對本市藥品研制現狀做出了評價。

調研概況

調研方法。調閱2007年10月～2009年8月期間完成的466個品種516次的現場核查記錄資料，對核查中發現的問題進行分類匯總和統計分析；另組織專題座談會，對核查要點的適用性進行研討，對中心核查工作質量與效果進行評價，并就進一步深入做好核查工作提出意見和建議。

調研依據。本調研主要依據國家局發布的《藥品注冊現場核查管理規定》。該規定根據《藥品注冊管理辦法》明確了藥品注冊現場核查要點及判定原則。要點從藥學、藥理毒理、臨床試驗及批量生產過程四方面列舉了相應的核查項目，以提示現場核查的重點環節和關鍵要素。其中藥學方面核查要點包括工藝及處方研究、樣品試制、質量穩定性研究及樣品檢驗和委托研究四方面共22條；藥理毒理方面核查要點包括研究條件、實驗動物、原始記錄和委托研究4部分共10條；臨床試驗核查要點包括實驗條件、試驗紀錄和委托研究3部分共計19條。《規定》要求核查人員要結合核查結果并依據判定原則，對藥品注冊申請的研制現場和批量生產情況進行綜合評定。因北京市藥品審評中心不承擔生產現場檢查職責，故本調研不包括該部分內容。

附表1 現場核查藥學方面核查要點條款內問題匯總

附表2 現場核查藥理毒理方面核查要點條款內問題匯總

附表3 現場核查臨床方面核查要點條款內問題匯總

調研范圍。2007年10月～2009年9月北京市藥品審評中心共完成對466個品種的現場核查，其中中藥、天然藥物68個（注冊申請28個，補充申請40個），化學藥品360個（注冊申請340個，補充申請20個），生物制品38個（注冊申請38個），包括接受外省藥監局委托核查品種80個，完成現場核查516次，涉及藥品生產企業、研究單位、醫療機構共計186家，其中，藥學方面核查395次（76.5%），藥理毒理方面核查41次（7.9%），臨床試驗方面核查80次（15.5%）。

調研結果

核查結果。根據《藥品注冊現場核查管理規定》，現場核查結論的判定原則為“研制情況及條件經實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的，結論判定為“通過”；發現真實性問題或與申報資料不一致的，結論判定為“不通過”。據此原則，兩年來全市藥品注冊現場核查的平均通過率為95.3%。其中中藥、天然藥物通過率為91.1%；化學藥品通過率為95.8%；生物制品通過率為97.4%。

核查發現問題的分布。筆者在核查中發現的問題十分復雜。兩年來中心核查中發現的問題統計顯示，藥學、藥理毒理和臨床三個方面共計353個，以所發現問題是否在《藥品注冊現場核查管理規定》附件1“藥品注冊現場核查要點及判定原則”的范圍內分類，分為核查要點內問題和其他問題，其中核查要點條款內問題231個（藥學128個，藥理毒理20個，臨床83個），其他問題122個（藥學81個，藥理毒理1個，臨床40個）。

藥學方面發現核查要點條款內問題共計128個（見附表1）。核查要點內問題居前三位的為：①質量研究方面（3.4條款項下）問題50個，如方法學考察內容不完整，原始數據不全，數據格式與所用的儀器設備不匹配，質量研究實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容不全等。還有原始記錄與申報資料不一致的，如有關物質測定采用峰面積歸一化法，而申報資料為自身對照法；精密度試驗HPLC圖譜的峰面積與申報資料、原始記錄中的不一致等；也有技術方面的缺陷，如影響因素高濕試驗未測定吸濕增重；鑒別項未進行方法學驗證；溶出度線性試驗濃度范圍設定不合理等。②工藝研究方面（1.3條款項下）問題19個，如申報資料中的工藝條件與記錄不符，申報資料包衣溫度為50～55℃，原始記錄中記錄為40～45℃，申報資料中濕顆粒干燥溫度為50℃，原始記錄中為60℃；申報資料中的工藝研究內容與記錄不符，申報資料稱對原輔料粉碎、混合、濕顆粒的制備及干燥、顆粒與潤滑劑助流劑的混合、壓片、包衣各工藝參數進行了篩選，但原始記錄中除包衣溫度外，無其他參數的篩選記錄；樣品檢測時間早于樣品制備時間，處方篩選記錄中樣品試制時間為2008年1月6日，收驗時間為2008年1月3日。③質量與穩定性研究圖譜方面（3.8條款項下）問題18個，如HPLC電子圖譜文件的創建時間晚于修改時間；圖譜基礎信息不全；圖譜無可追溯信息等。

其他問題，即核查要點條款外的問題，如某些數據（如溶出度檢查、管碟法測定抗生素含量等）的精密度過高，真實性可疑；處方篩選的目的性差，更多的是為了拼湊所篩選處方的數量；對于主藥與輔料之間的相互作用、關鍵步驟、工藝參數的研究不足等。還有記錄格式與所用儀器設備不匹配的問題，如某化藥3類復方制劑，其三種金屬離子的含量測定采用原子吸收法，但原始記錄中數據都是手抄的，現場核查時也未能提供相應的電子存檔文件，數據真實性可疑。

為此，核查人員認真了解了有關儀器性能的資料，在現場進行實際操作，證實該工作站具有形成電子文件并保存原始數據的功能，每次關閉工作站時，都會彈出提示保存原始數據的對話框。據此認為該項試驗手寫數據雖然齊全但存在真實性問題。以上問題在核查要點中并沒有明確要求，且有些屬于技術性問題，但這些看似技術性問題卻與真實性問題相互交織，在原始記錄和研制現場核查過程中，亦需要引起重視。

藥理毒理方面發現核查要點條款內問題20個（見附表2），主要集中在實驗原始記錄不完整或與申報資料不一致，如藥物配制、給藥量記錄雜亂或不全，給藥后觀察記錄不全或不詳細等。此外在儀器設備使用記錄、實驗動物的購入憑證等項也存在一定問題。

發現不在核查要點條款內問題1個，為原始記錄中電子數據無法溯源，此問題在核查要點中沒有明確要求，但與研究的真實性密切相關。

臨床試驗核查中發現核查要點條款內問題83個（見附表3）。核查要點條款內問題位居前三位的是：①病例報告表（CRF）與原始資料以及申報資料一致性方面（2.3.1條款項下）問題最為突出，有43個，如不能提供原始病歷；住院病例中無任何與藥物臨床試驗有關的記錄或記錄不全（無用藥處方及起止日期、無不良反應觀察記錄）以及與病歷數不一致等。②臨床檢查數據溯源方面（2.3.2條款項下）問題12個，如住院病歷中無原始化驗單；檢驗報告缺患者姓名、檢驗時間等；檢驗報告單缺失或粘貼位置有誤；心電圖上無患者姓名、檢查時間；一圖多用、隨意涂改化驗報告單時間、數據等信息以及裁剪化驗單等。知情同意書簽署方面（2.1條款項下）問題10個，如受試者與研究者的筆跡相同或多位受試者筆跡一致。③知情同意書簽署日期在納入臨床試驗日期之后；未按倫理委員會要求修改知情同意書等。

核查要點條款外問題主要有：電子存檔的檢查報告單版面與臨床研究病歷報告單不同；超聲心動圖記錄不規范；知情同意書有多個版本，但倫理委員會批件未顯示進行過知情同意書的修改；倫理委員會批件修改不規范；CRF修改不規范，修改后研究者未簽字及病例數統計錯誤等。