“血清sFlt1、sEng及PIGF水平預測高風險孕婦發(fā)生子癇前期”點評

劉丹

（同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040）

1 原文摘要

Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1 （sFlt1），Endoglin and Placental Growth Factor（PlGF）in Preeclampsia among High Risk Pregnancies Robert W Powers，et al.

AbstractBackground：Differences in circulating concentrations of antiangiogenic factors sFlt1and soluble endoglin （sEng）and the proangiogenic growth factor PlGF are reported to precede the onset of preeclampsia weeks to months in low-risk pregnant women.The objective of this study was to investigate whether similar changes can be detected in pregnant women at high-risk to develop the syndrome.

MethodsThis study is a secondary analysis of the NICHD MFMU trial of aspirin to prevent preeclampsia in high-risk pregnancies.Serum samples were available from 194women with preexisting diabetes，313with chronic hypertension，234with multifetal gestation，and 252with a history of preeclampsia in a previous pregnancy.Samples collected across pregnancy were analyzed in a blinded fashion for sFlt1，sEng and PlGF.

ResultsThe odds of developing preeclampsia were significantly increased among women with multiple fetuses for each 2-fold elevation in sFlt1，sEng and the ratio of angiogenic factors（e.g.OR 2.18，95%CI 1.46-3.32），and significantly decreased for each 2-fold elevation in circulating PlGF（OR 0.50，95%CI 0.30-0.82）between 7 and 26weeks’gestation.Cross-sectional analysis of the angiogenic factors across gestation showed significant differences during the third trimester in women who develop preeclampsia compared with appropriate controls in all high-risk groups.However，when data were examined in relation to the gestational week when preeclampsia was diagnosed only sFlt1was significantly higher 2to 5 weeks before the clinical onset of preeclampsia and only in women with previous preeclampsia.

Conclusions The pattern of elevated concentrations of sFlt1and sEng，and low PlGF in high-risk pregnant subjects who develop preeclampsia is similar to that reported in low-risk pregnant women.However，differences in these factors among high-risk women who do and do not develop preeclampsia are modest，and do not appear to be clinically useful predictors in these high-risk pregnant women.

2 論文核心內(nèi)容及點評

該論文發(fā)表在《PLoS ONE》雜志2010年10月第5卷第10期e13263上。該文主要研究子癇前期高風險孕婦（包括孕前患慢性高血壓、孕前患糖尿病、多胎妊娠及既往有子癇前期史孕婦）血清中與血管生成相關(guān)的生化指標（sFlt1、sEng和PlGF）預測發(fā)生子癇前期的價值，主要內(nèi)容如下。

子癇前期是妊娠期特有的疾病，在全世界的發(fā)病率為5%，是孕產(chǎn)婦和圍生兒病率及死亡率的主要原因。從2003年開始，有大量研究指出與血管生成相關(guān)的血清學指標可能參與子癇前期的發(fā)病過程，并可能成為有效的預測指標。目前研究的與血管生成相關(guān)的血清學指標包括可溶性類fms酪氨酸激酶 1（Soluble fms-Like Tyrosine Kinase 1，sFlt1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（Soluble Endoglin，sEng）和胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PlGF）等。目前認為孕前患慢性高血壓、患糖尿病、多胎妊娠及既往有子癇前期史的孕婦子癇前期的發(fā)生率較正常妊娠孕婦高3～5倍，因此這些孕婦被稱為子癇前期高風險孕婦。既往研究表明血清sFlt1、sEng和PlGF水平可作為子癇前期的預測指標，但是研究對象僅局限于子癇前期低風險孕婦。由于子癇前期的發(fā)生機制尚不明確，目前認為子癇前期的發(fā)病機制是多樣的，因此還需要進一步探索高風險孕婦血清sFlt1、sEng和PlGF水平預測子癇前期的價值。

本文為二次研究，研究對象為母胎醫(yī)學研究中心儲存的血液樣本，這些樣本采自1991年5月～1995年6月期間入選上次研究的孕婦血液，本次研究入選樣本共2 599例血樣，來自993位孕婦（糖尿病，n=194；慢性高血壓，n=313；多胎妊娠，n=234；既往子癇前期史，n=252；每位孕婦僅患一種疾病）。根據(jù)最終是否發(fā)生子癇前期將患各種疾病的孕婦分為對照組和子癇前期組。對照組和子癇前期組孕婦在年齡、入選孕周、體重指數(shù)、吸煙等方面均無統(tǒng)計學差異（具體數(shù)據(jù)未給出）。血樣包括三個時期：入選時（孕7～26周，且無子癇前期臨床表現(xiàn)）；孕24～28周；孕34～38周（每位孕婦必須有入選時血樣，可以缺失后兩次血樣）。用ELISA法測定血清sFlt1、sEng和PlGF水平。

文中分別比較了4種疾病入選時血清標志物水平與子癇前期發(fā)生的關(guān)系（表1～4），結(jié)果顯示：四個高風險組相比，僅多胎妊娠組母親血清中sFlt1，sEng和sFlt1+sEng／PlGF水平有顯著升高，其OR值升高超過2倍；僅多胎妊娠組和糖尿病組母親血清PlGF水平有顯著降低，其OR值降低50%左右；此外糖尿病組母親血清sEng和sFlt1+sEng／PlGF水平有升高，其OR值升高超過60%；慢性高血壓組母親血清sEng水平有升高，OR值升高超過60%。相對危險度（OR值）

表1 糖尿病入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的

表2 慢性高血壓入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表3 多胎妊娠入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表4 既往有子癇前期史入選時血清標志物對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

文中還計算了4種疾病組各指標第二次檢測與入選時檢測的血清學水平改變，并比較了變化水平與子癇前期發(fā)生的關(guān)系（表5～8），結(jié)果顯示：四個高風險組相比，多胎妊娠組和有子癇前期史組母親血清中sFlt1水平有顯著升高，其OR值升高超過1倍；糖尿病組和多胎妊娠組母親血清sEng和sFlt1+sEng／PlGF有顯著升高，其OR值升高超過1倍。

此外，文中還討論了各疾病組sFlt1（圖1）、sEng（圖2）和PlGF（圖3）血清濃度水平隨孕周的變化情況，結(jié)果顯示：糖尿病組僅血清sEng在孕26～30周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.01）。慢性高血壓組血清sFlt1、sEng在孕26～30周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.001）。多胎妊娠組血清sFlt1在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P分別為=0.01，＜0.01）；sEng在孕31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.01）；PlGF在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.01）。既往子癇前期史妊娠組sFlt1在孕36周～足月時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P=0.05）；sEng在孕26～30周、31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P均＜0.01）；PlGF在孕31～35周時的濃度，子癇前期組和對照組有顯著差異（P＜0.01）。

圖1 糖尿病（A）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清sFlt1濃度隨孕周的變化

圖2 糖尿病（A）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清sEng濃度隨孕周的變化

圖3 糖尿病（A）、慢性高血壓（B）、多胎妊娠（C）、既往子痢前期史（D）孕婦血清PlGF濃度隨孕周的變化

最后，文中討論了各疾病組sFlt1、sEng和PlGF血清濃度在子癇前期癥狀出現(xiàn)前的濃度變化。結(jié)果顯示：糖尿病組和多胎妊娠組中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前血清sFlt1、sEng和PlGf水平與對照組無顯著差別。慢性高血壓組中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前18周及以前血清sEng水平與對照組有顯著差別（P＜0.05）；子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前6～9周血清PlGF水平與對照組有顯著差別（P=0.01）。既往有子癇前期史的妊娠中，子癇前期發(fā)生組在臨床癥狀出現(xiàn)前2～5周及0～1周血清sFlt1水平與對照組有顯著差別（P分別為0.03、0.02）。

實驗結(jié)果顯示高風險孕婦中，子癇前期組血清sFlt1、sEng和PlGF水平的變化形式同既往研究的低風險孕婦相同，均為子癇前期組血清sFlt1、sEng水平較對照組升高、血清PlGF水平較對照組降低，但是變化幅度比低風險組低，有統(tǒng)計學差異，但僅有輕微程度的變化。另外，糖尿病、慢性高血壓、多胎妊娠和既往子癇前期史孕婦的3種血清學指標變化幅度和時期都不相同，對子癇前期發(fā)生的相對危險度也各不相同。作者認為子癇前期的發(fā)病機制是多種多樣的，胎盤血管重鑄平衡破壞是目前研究的熱點病因機制，與血管生成相關(guān)的血清學指標也成為了預測子癇前期的熱點研究因子，本研究結(jié)果顯示研究血清學因子可用來探索子癇前期的病機，但尚不具有臨床價值。

表5 糖尿病第二次檢測與入選時檢測的血清學水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表6 慢性高血壓第二次檢測與入選時檢測的血清學水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表7 多胎妊娠第二次檢測與入選時檢測的血清學水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

表8 既往有子癇前期史第二次檢測與入選時檢測的血清學水平變化對發(fā)生子癇前期的相對危險度（OR值）

評論：子癇前期的預測一直是近年來科學家研究的熱點。自從2003年Maynard等發(fā)現(xiàn)子癇前期胎盤sFlt1過量表達之后，與血管生成相關(guān)血清學指標（sFlt1、sEng、PlGF）成為了子癇前期預測指標研究的焦點。這些指標在妊娠早期便可出現(xiàn)，且檢測方法簡單，在子癇前期和對照組間有顯著差異。既往子癇前期預測的研究設(shè)計大多是針對單一的，排除慢性疾病的妊娠，缺乏對子癇前期高風險孕婦即合并多種可引發(fā)子癇前期的疾病的預測研究。本文以這些孕婦作為研究對象，研究了孕前患糖尿病、慢性高血壓、多胎妊娠和既往有子癇前期孕婦其血清學指標預測子癇前期的效用。實驗結(jié)果顯示sFlt1、sEng、PlGF等血清學指標對高風險孕婦子癇前期發(fā)生的病機有幫助，但尚不足以成為臨床證據(jù)。本文提示我們在考慮子癇前期的預測指標時，應考慮到子癇前期的發(fā)病機制多種多樣，各種妊娠合并癥對妊娠的影響也多種多樣，如本實驗中在多胎妊娠組中血清學指標變化對子癇前期的相對危險度較高，但在既往子癇前期史的孕婦組中沒有顯著關(guān)系；各種妊娠合并癥對血清學指標有顯著性變化的出現(xiàn)時機也有影響，多胎妊娠組sFlt1出現(xiàn)顯著變化的時間就早于既往子癇前期史組。因此，根據(jù)孕婦合并疾病的不同，預測指標的臨床價值和預測時期也有不同。本文還提示孕婦合并疾病的不同，會導致發(fā)生子癇前期的病理機制不同，研究各預測指標的同時應深入研究子癇前期的發(fā)病機制，準確有效地子癇前期臨床預測指標應該是與各種機制對應的生化分子聯(lián)合診斷。

更多原文信息請參考原文：Powers RW，Jeyabalan A，Clifton RG，et al.“Soluble fms-Like tyrosine kinase 1 （sFlt1），endoglin and placental growth factor（PlGF）in preeclampsia among high risk pregnancies.”Plos One，2010，5 （10）：e13263.