妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥115例臨床研究分析

劉燕萍 孫玉霞

（青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院產(chǎn)科，山東 煙臺(tái) 264000）

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種典型的亞臨床膽汁淤積，現(xiàn)在也可簡稱為OC，是妊娠期才能見到的疾病，常見于妊娠中晚期。ICP以皮膚瘙癢為臨床特點(diǎn)；以肝內(nèi)膽汁淤積的血液學(xué)異常指標(biāo)為生化特點(diǎn)；在產(chǎn)后迅速恢復(fù)正常為病程上的特點(diǎn)［1］。但是ICP的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與人種、氣候（冬季發(fā)病率增加）、雙胎（多胎）妊娠、缺硒、缺鋅、缺銅等有關(guān)，與雌激素的代謝異常有密切關(guān)系。ICP孕婦產(chǎn)后一般可以完全恢復(fù)正常，預(yù)后良好，但圍產(chǎn)期容易誘發(fā)羊水Ⅱ～Ⅲ度污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、早產(chǎn)、新生兒甚至圍產(chǎn)兒死亡。近年ICP一直被認(rèn)為是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，被列入高危妊娠范疇。現(xiàn)把本院2004年1月～2009年12月分娩的115例ICP孕婦與同期正常孕婦21 967例，做以下回顧性分析。

1 臨床資料統(tǒng)計(jì)

1.1 一般資料 以2004年1月～2009年12月在本院診斷為ICP的孕婦115例，作為研究組。相對同期分娩孕婦總?cè)藬?shù)22082例，ICP的發(fā)生率為0.52%。把同期住院非ICP孕婦21 967例作為對照組。研究組年齡范圍23～40歲，其平均年齡27.14±2.22歲。終止妊娠周數(shù)32+4～41+1周，平均孕周36.5+2.54周。終止妊娠方式中平產(chǎn)11例，剖宮產(chǎn)104例。研究組資料顯示其臨床首發(fā)癥狀為皮膚瘙癢，最早發(fā)生孕周為23周，發(fā)生于孕中期占53.91%（62／115），孕晚期占46.09%（53／115）。瘙癢以腹部及四肢皮膚為主，可逐漸累及全身皮膚。瘙癢兼有黃疸者占27.83%（32／115）。血BA（bile acid）＞10μmol／l，血ALT、AST升高者占83.49%（96／115），其中血ALT＞200μmol／l者占17.39%（20／115）。約有10.43%（12／115）患者伴有其他癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等。

1.2 臨床表現(xiàn) 研究組病例發(fā)生皮膚瘙癢部位以軀干、手、腳掌和下肢為主，并隨著妊娠進(jìn)展逐漸加重，一直持續(xù)至分娩，產(chǎn)后瘙癢迅速消退，瘙癢消退時(shí)間常發(fā)生在產(chǎn)后48小時(shí)內(nèi)，即無瘙癢癥狀。

1.3 ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn) ICP是排除診斷，要求必須排除皮膚疾病、肝膽系統(tǒng)疾病，最終通過產(chǎn)后訪視做出最后診斷。妊娠期首次出現(xiàn)以皮膚瘙癢為主的癥狀，在排除皮膚疾病及肝臟疾病以后即應(yīng)疑診ICP。不明原因的妊娠期瘙癢伴血清BA水平升高（＞10μmol／L）或合并轉(zhuǎn)氨酶水平輕-中度升高者需考慮診斷ICP［2］。ICP常無膽酶分離現(xiàn)象，血清膽紅素水平通常不超過170μmol／L（10mg／dl）、凝血功能正常，可伴有輕度黃疸、脂溶性消化不良。需要排除肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒和ABCB4缺陷癥｛（ATP-binding cassette，subfamily B，member 4，ABCB4）基因，又稱為多藥耐藥3（muhidrugresistance 3，MDR3）基因或 MDR2基因｝以及自身免疫性活動(dòng)性肝病等導(dǎo)致的肝損害。超聲檢查有助于排除其他嚴(yán)重肝病及肝膽系統(tǒng)結(jié)石；并通過胎兒臍血流的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有無胎兒宮內(nèi)缺氧存在，以及胎兒宮內(nèi)成長曲線的監(jiān)測，最好每周評價(jià)一次病情。

1.4 臨床策略 ① 一旦疑似ICP診斷立即收入院；② 正常NST胎兒監(jiān)護(hù)每周2次，但是ICP孕婦為每天至少1次，監(jiān)護(hù)胎兒胎盤功能，一旦有異常盡早終止妊娠；③ 生物物理評分一旦低于或等于六分及時(shí)終止妊娠；④ 超聲胎兒臍血流PI值、S／D值的測定及胎兒生長曲線圖提示胎兒宮內(nèi)情況是否出現(xiàn)異常，對是否提前終止妊娠提供產(chǎn)前診斷幫助；若出現(xiàn)嚴(yán)重臍血流異常（臍血流S／D比值異常增高、舒張期血流缺失甚至倒置），胎兒生長曲線停滯，應(yīng)立即終止妊娠；⑤ 對于孕周小于28～32周的孕婦，應(yīng)在每天的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下，盡可能延長孕周，并適時(shí)給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒肺成熟，提高圍產(chǎn)兒生存率；⑥ICP孕婦終止妊娠的方式，因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征的孕婦胎兒-胎盤功能較差，胎兒耐受性差，陰道分娩容易發(fā)生胎兒窘迫、死產(chǎn)，重度新生兒窒息，從而導(dǎo)致圍產(chǎn)兒、新生兒的死亡率增高，所以終止妊娠的方式以剖宮產(chǎn)較為安全，對ICP應(yīng)放寬剖宮產(chǎn)指征。總而言之，孕期注意詢問病史，篩查ICP患者，一旦疑似診斷，要密切監(jiān)護(hù)胎兒宮內(nèi)情況，及時(shí)終止妊娠，放寬剖宮產(chǎn)指征，以確保圍產(chǎn)兒的安全，降低死亡率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究顯示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征的發(fā)生率為0.52%，其中發(fā)生早產(chǎn)32例，發(fā)生率為27.83%；羊水Ⅱ～Ⅲ度污染24例；NST無反應(yīng)型26例；OCT或CST陽性4例；胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率為46.96%；新生兒Apgar評分≤7分，并且≥4分者6例，新生兒窒息發(fā)生率為5.21%；死胎3例，新生兒死亡1例，圍產(chǎn)兒總死亡率為3.478‰；產(chǎn)后出血4例，產(chǎn)后出血發(fā)生率為3.47%；嚴(yán)重異常臍血流發(fā)生率為39.13%。而對照組的早產(chǎn)發(fā)生率為9.03%（1765／21967），胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率為10.81%（2236／21967），新生兒窒息發(fā)生率為1.21%（267／21967），圍產(chǎn)兒死亡率為2.45‰（62／21967），產(chǎn)后出血發(fā)生率為1.66%（365／21967），臍血流嚴(yán)重異常發(fā)生率為8.49%（1867／21967）。結(jié)果顯示ICP孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率、臍血流嚴(yán)重異常發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率、圍產(chǎn)兒死亡率及產(chǎn)后出血發(fā)生率均明顯高于對照組，其差異有顯著性（P＜0.05）（見表1）。

3 討論

3.1 ICP的發(fā)病率與機(jī)制 本研究組ICP發(fā)生率為0.52%，戴鐘英［3］報(bào)道ICP發(fā)生率為4.4%，較文獻(xiàn)報(bào)道低；本研究組圍產(chǎn)兒死亡率為3.478%，戴鐘英［3］報(bào)道圍產(chǎn)兒死亡率為67.11‰，較文獻(xiàn)報(bào)道低。以上結(jié)果說明適時(shí)終止妊娠可降低圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。ICP病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。可能與人種、氣候（冬季發(fā)病率增加）、雙胎（多胎）妊娠、缺硒、缺鋅、缺銅等有關(guān)，與雌孕激素的代謝異常有密切關(guān)系。有很多學(xué)者認(rèn)為，ICP與雌、孕激素水平增高有關(guān)，血循環(huán)中過多的雌、孕激素使膽道分泌功能減退，使肝臟對膽紅素及膽鹽的排泄產(chǎn)生障礙，最終導(dǎo)致孕婦黃疸出現(xiàn)及全身皮膚瘙癢。有些ICP患者在既往服用避孕藥時(shí)也曾發(fā)生過膽汁淤積，從而間接證明雌孕激素水平增加可能是ICP發(fā)生的主要因素。ICP患者再次妊娠時(shí)，皮膚瘙癢及黃疸可以再現(xiàn)；ICP患者父系、母系家族中或姐妹在妊娠時(shí)往往有類似病史，所以認(rèn)為ICP可能與常染色體顯性遺傳有關(guān)。ICP的發(fā)生有明顯的地域性，在智利發(fā)病率為6.5%～15.6%，是全球高發(fā)地區(qū)；我國長江流域發(fā)病率為1%～4%，是亞洲高發(fā)地區(qū)；歐洲孕婦的發(fā)病率為0.4%～2.0%［4］，其波羅的海波的尼亞灣為高發(fā)地區(qū)；澳大利亞發(fā)病率為0.2%～0.8%。

3.2 ICP與臍動(dòng)脈血流值測定 大部分資料對ICP胎盤進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)及組織形態(tài)學(xué)研究一致認(rèn)為，ICP孕婦的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞腫脹，絨毛間質(zhì)水腫、絨毛間腔狹窄及纖維素沉著、絨毛間腔血流減少、滋養(yǎng)層細(xì)胞運(yùn)輸功能減弱、胎盤血流灌注不足以至發(fā)生早產(chǎn)、胎兒窘迫、甚至圍產(chǎn)兒死亡［5］。通過分析胎兒臍動(dòng)脈、胎盤床動(dòng)脈的波形變化，對于評價(jià)胎盤血流的阻力大小和正確預(yù)測胎兒是否缺氧是有一定幫助的［6］。胎兒臍血流的PI值、S／D值可以反映胎兒宮內(nèi)情況，ICP胎兒其指標(biāo)可能發(fā)生改變，臍血流PI值、S／D值的測定對ICP胎兒的產(chǎn)前監(jiān)護(hù)有著重要作用［7］。

表1 兩組圍產(chǎn)兒及其并發(fā)癥情況（n，%）

3.3 ICP與圍產(chǎn)兒的預(yù)后 ICP孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、新生兒窒息率、圍產(chǎn)兒死亡率增加。本研究組ICP早產(chǎn)發(fā)生率27.83%、胎兒窘迫發(fā)生率為46.96%、新生兒窒息發(fā)生率為5.21%、圍產(chǎn)兒死亡率為3.478%，均高于對照組（P＜0.05）。ICP發(fā)生胎兒窘迫的原因可能與膽汁酸、膽紅素及胎盤血流灌注不足有關(guān)。目前普遍認(rèn)為ICP胎兒是急性缺氧，分析可能是母體血清中的膽汁酸通過胎盤屏障進(jìn)人胎兒體內(nèi)，因?yàn)榧?xì)胞毒作用使細(xì)胞氧自由基損傷、細(xì)胞能量衰竭，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡、壞死，使胎兒受損害。對于肝功能異常的孕婦，因?yàn)槟懠t素本身具有細(xì)胞毒作用，使細(xì)胞的氧化磷酸化受到控制，三磷腺苷生成減少。另外膽紅素可使膽汁酸的細(xì)胞毒性加大。ICP患者肝組織活檢可見肝細(xì)胞內(nèi)無炎癥表現(xiàn)，但有膽淤及膽栓位于肝小葉中心區(qū)毛細(xì)血管內(nèi)；檢查膽鹽沉著于胎盤絨毛板及羊膜處，滋養(yǎng)葉細(xì)胞水腫、絨毛間質(zhì)水腫、間隙縮小，因而導(dǎo)致血流受阻、胎盤功能障礙、胎兒宮內(nèi)缺氧［8］，當(dāng)宮縮發(fā)動(dòng)時(shí)癥狀更為明顯，所以導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率增加。當(dāng)合并妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、多胎妊娠時(shí)，胎兒窘迫及圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)更加嚴(yán)重。本研究組的圍產(chǎn)兒死亡率相對較低，可能與對ICP的早期認(rèn)識(shí)、早期診斷、藥物積極治療、胎兒密切監(jiān)護(hù)有關(guān)。

3.4 藥物治療

3.4.1 UDCA（熊去氧膽酸） 針對導(dǎo)致膽汁淤積性肝病的不同原因進(jìn)行有針對性的治療。ICP患者通過服用UDCA達(dá)到這一治療效果。UDCA可通過促進(jìn)內(nèi)源性膽酸的分泌，使親水性膽酸的比例增加，從而改變膽汁酸的組織成分，可阻止有毒性膽酸對肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的損害，阻斷疏水性膽酸對肝細(xì)胞線粒體膜的干擾，肝細(xì)胞凋亡被抑制，可顯著改善肝功能，同時(shí)改善肝組織學(xué)特征，肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進(jìn)一步發(fā)展被阻斷，患者的生存時(shí)間明顯延長［9］。UDCA被美國FDA列為妊娠期B級藥物，可治療妊娠中晚期ICP［10］。未有研究發(fā)現(xiàn)UDCA對母親或胎兒有明顯不良反應(yīng)，UDCA（每天10～20mg／kg）可作為ICP孕婦的首選用藥。治療后60%～80%的患者皮膚瘙癢減輕、肝功能改善。若無改善，可增加劑量至每天25mg／kg繼續(xù)治療。妊娠期前3個(gè)月不能使用UDCA。母乳喂養(yǎng)期未批準(zhǔn)用UDCA，但分析其可能對新生兒是安全的，因?yàn)槿橄俜置谖镏形窗l(fā)現(xiàn)UDCA的有效成分。

3.4.2 SAMe（S-腺苷甲硫氨酸） 數(shù)天的UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后，如果皮膚瘙癢癥狀改善不明顯，可選擇使用SAMe。SAMe被美國FDA列為ICP治療藥物。用法為800mg／d靜滴或1.6g／d口服，連用2周。

3.4.3 皮質(zhì)類固醇 中小劑量的強(qiáng)的松在妊娠期及哺乳期中使用是安全的，但妊娠期前三個(gè)月使用會(huì)發(fā)生胎兒唇裂風(fēng)險(xiǎn)增高。妊娠期使用有發(fā)生胎膜早破和腎上腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)。35周妊娠前需要用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟，地塞米松（12mg／d）連用兩天停藥。地塞米松（12mg／d）連用7天逐漸減量，第10天停藥，對ICP孕婦有一定的作用。

3.4.4 硫唑嘌呤 孕期應(yīng)用硫唑嘌呤是安全的，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用。這與我們在許多免疫性疾病中用藥經(jīng)驗(yàn)逐漸積累分不開的。例如在AIH（自身免疫性肝炎）、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、IBD（炎癥性腸病）、器官移植后患者中的應(yīng)用。需要與患者充分溝通硫唑嘌呤治療的益處及風(fēng)險(xiǎn)。雖然母乳中的硫唑嘌呤含量極少，是否哺乳應(yīng)視個(gè)體具體情況定。

3.4.5 中成藥 主要是一些消炎利膽、祛熱理濕之類的方劑，如茵梔黃、茵陳沖劑等。這些藥物對緩解ICP的臨床特征及生化指標(biāo)都有一定的作用。

3.5 ICP的處理策略 ICP對孕婦、圍產(chǎn)兒危害大，尤其是對胎兒風(fēng)險(xiǎn)更大。產(chǎn)前檢查醫(yī)師應(yīng)對ICP提高重視，這是早期診斷的關(guān)鍵。應(yīng)仔細(xì)詢問病史，有無皮膚瘙癢及發(fā)生部位，血清膽汁酸有無增高，并隨時(shí)結(jié)合肝功能情況。對于高度懷疑ICP的孕婦，應(yīng)積極藥物治療，密切關(guān)注胎兒宮內(nèi)情況的變化。本院對疑似ICP的孕婦，血BA較高者或孕齡超過28周者行住院治療，每天監(jiān)測胎動(dòng)，每日做NST監(jiān)護(hù)（孕周＞30周），每周兩次生物物理評分和臍血流監(jiān)測，每兩周行胎兒生長曲線評價(jià)胎兒生長發(fā)育情況。治療主要是UDCA藥物的應(yīng)用，促進(jìn)內(nèi)源性膽酸的分泌。若肝功能異常，加用保肝藥物；孕28周后應(yīng)用地塞米松促進(jìn)胎兒肺成熟。孕32周后，如果出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限、臍血流監(jiān)測指標(biāo)異常、胎動(dòng)異常、胎心率變異消失或應(yīng)激試驗(yàn)無反應(yīng)、宮縮不能抑制、羊水胎糞污染等，應(yīng)適時(shí)終止妊娠。把握好時(shí)機(jī)，可降低胎死宮內(nèi)的發(fā)生率。若孕28～32周發(fā)生上述情況，應(yīng)告知患者及家屬若繼續(xù)等待可能會(huì)導(dǎo)致胎死宮內(nèi)，也應(yīng)立即終止妊娠。終止妊娠方式：剖宮產(chǎn)或陰道分娩。若無胎兒宮內(nèi)窘迫癥狀，胎兒近足月，可經(jīng)陰道分娩，但陰道分娩需全產(chǎn)程胎心監(jiān)護(hù)。若有胎兒宮內(nèi)窘迫征兆，以剖宮產(chǎn)為宜。ICP孕婦的瘙癢程度及肝功能異常水平與胎死宮內(nèi)關(guān)系不確切，肝功能異常不應(yīng)是終止妊娠的指征。但許多臨床研究證實(shí)，早產(chǎn)及胎兒預(yù)后與瘙癢癥狀發(fā)生時(shí)間、血清膽汁酸水平相關(guān)，當(dāng)膽汁酸水平＞40umol／L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平＞200U／L，高度預(yù)示胎兒結(jié)局不良［2］。另外，妊娠是皮膚瘙癢及生化指標(biāo)異常的惟一原因，皮膚瘙癢癥狀及其生化指標(biāo)異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常，應(yīng)在產(chǎn)后10天復(fù)查肝功能及膽汁酸。產(chǎn)后6周持續(xù)存在肝功能指標(biāo)異常考慮為其他慢性肝病，如PBC（原發(fā)性膽汁性肝硬化）、PSC（原發(fā)性硬化性膽管炎）、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)皮膚瘙癢。

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