T1a期非小細胞肺癌相關預后研究

胡忠吾 申屠陽 丁征平 譚強 周允中

肺癌是常見的惡性腫瘤，位居男性腫瘤發病的第一位，女性腫瘤的第二位，每年因肺癌致死約100多萬人，并且趨勢還在上升[1]。早期肺癌的診斷比例較低，大部分病人診斷時已經為中晚期，治療效果較差。根治性手術、術后輔助化放療、新輔助化療等多學科個體化的肺癌治療模式，使肺癌的的生存有所改善[2,3]。由于國內外對直徑≤2 cm早期NSCLC預后研究較少，本研究回顧性分析研究了73例既往診斷為I期的癌灶≤2 cm（T1a）的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）病人的臨床資料，結合隨訪結果，探討影響預后的各種臨床因素，并討論外科縱隔淋巴結清掃方式，和術后輔助化療對患者生存意義。現總結如下:

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性研究1998年-2004年上海市胸科醫院外科收治的手術后病理診斷為T1a I期的上海籍NSCLC患者，排除死于其他疾病的隨訪患者，共收集73例病人。其中男性35例，女性38例，年齡范圍34歲-78歲，平均年齡60歲。低齡組（不大于60歲）患者35例，高齡組（大于60歲）患者38例。吸煙者29例，不吸煙者44例。無病體檢主訴入院行治療者71例，其他疾患者查體發現入院者2例。腺癌52例，鱗癌13例，大細胞等肺癌7例。所有患者均行手術治療，其中行系統縱隔淋巴結清掃者22例，行縱隔淋巴結采樣者51例。未侵犯胸膜者28例，侵犯胸膜者45例。Ia期28例，Ib期45例。分化程度在中分化以下者18例，以上包括中分化者55例。術后行化療者7例，未行化療者66例（詳見表 1 ）。

1.2 病例納入標準所有病人 所有病人入院皆行血液生化檢查、肝腎功能檢查、顱腦CT檢查、骨掃描、上腹B超，排除腦、骨、上腹臟器的遠道轉移，肺功能測試肺功能狀態可耐受手術，無手術禁忌。纖維支氣管鏡檢查了解氣道情況，無氣道內播散。

1.3 治療方法 所有患者皆行完整手術切除，支氣管切斷陰性。手術醫生根據胸CT影像資料和術中淋巴結腫大情況評估作系統淋巴結清掃或采樣手術。系統縱隔淋巴結切除術按Mountain 1997[4]年頒布的標準進行。術后根據患者經濟能力、主觀愿望和內科醫生評估，部分病人術后行1到4個療程的含鉑方案的術后輔助化療。

表 1 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者臨床病理特征和生存相關分析Tab 1 Effects of clinical characteristics on the survival time of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

1.4 療效評價 隨訪病人的總體生存率（overall survival,OS），截止日期為2009年6月8日。根據患者的生存期，評估≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者的臨床病理特征、治療方案對患者長期生存預后的影響。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0版統計軟件，進行統計分析，生存率計算采用Kaplan-Meier法，運用Log-rank檢測統計學意義，采用Cox回歸分析多變量資料與長期生存的關系，Ρ＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 生存情況 用Kaplan-Meier生存曲線分析73例T1a的I期NSCLC，5年內死亡12例，總體5年長期生存達83.56%。整個隨訪期間死亡14例，長期生存率80.8%（圖1）。

2.2 Cox多因素回歸模型分析長期生存相關因素 研究發現在T1a的I期NSCLC患者的臨床病理特征中性別、是否吸煙、年齡高低、是否縱隔淋巴結系統切除、是否侵犯胸膜、術后輔助化療因素、病理類型、TNM分期和長期生存無相關性，對于T1a的I期NSCLC生存并無影響。而僅分化程度影響患者長期生存（95%CI: 1.274-10.371,Ρ=0.01）（表1）。

2.3 Kaplan-Meier法單因素生存分析 對T1a的I期NSCLC病人分化程度影響患者生存，我們將中低分化和低分化歸為中分化程度以下，而高分化和中高分化歸為中分化程度以上，相關分析可見中分化程度以下患者的長期生存比中分化（包括）以上程度者生存率要低，對長期生存有統計學意義（Ρ=0.01）（圖2）。而是否侵犯胸膜（Ρ=0.827）（圖3）和系統淋巴結清掃（Ρ=0.918）（圖4）并不是長期生存的預后因素。

2.4 分化程度是重要的預后 按肺癌細胞分化程度進行分組，中分化以下者，長期生存率有61.1%，中高分化組患者長期生存率87.3%。在細胞低分化組中， 2例病人行含鉑方案術后輔助化療長期生存2例，余未行術后輔助化療的16例患者死亡7例，長期生存是56.3%。中高分化的患者中，5例術后行含鉑方案的術后輔助化療患者，長期生存3例，50例未化療者，長期生存45例，長期生存率達90%（表2）。

圖 1 73例癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者的長期生存曲線Fig 1 Survival curve of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 2 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者分化程度的生存曲線Fig 2 Survival curves of the different tumor differentiation of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 3 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者是否侵犯胸膜即分期的生存曲線Fig 3 Survival curves of visceral pleural invasion or not of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

圖 4 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者是否系統淋巴結清掃的生存曲線Fig 4 Survival curves of systematic mediastinal lymphadenectomy or not of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

表 2 癌灶≤2 cm（T1a）的I期NSCLC患者術后輔助化療對生存的影響Tab 2 Effects of postoperative adjuvant chemotherapy on the survival time of patients with tumor extent ≤2 cm (T1a) in stage I NSCLC

3 討論

新的肺癌分期[5]已經于2009年7月在美國洛山磯第13屆世界肺癌大會上提出。經過12年的大量肺癌臨床數據分析，在分期中著重指出病灶大小在NSCLC中起著重要預后作用，并指導臨床NSCLC分期，將≤2 cm劃歸為T1a并指出侵犯胸膜的歸為T2，即I期中的Ib期。并且提出侵犯臟層胸膜彈力層的概念以研究胸膜侵犯的亞型。本研究通過對T1a早期NSCLC的研究發現，侵犯胸膜對病灶≤2 cm的I期NSCLC預后影響有限，是否侵犯胸膜對患者長期生存影響不大，對該類患者的分期影響亦不明顯。而相關文獻報道胸膜侵犯影響患者預后生存[6,7]，指出胸膜侵潤和腫瘤大小無關,和縱隔淋巴結轉移有關，和長期生存有關，是預后的獨立的因素。Hyo[8]在對臟層胸膜侵襲中也指出其可作為獨立的預后因素，但這些研究并未局限在癌灶≤2 cm的I期NSCLC。本文回顧性研究中并未發現病灶≤2 cm的T1a早期NSLCL胸膜侵犯對長期生存的影響具有統計學意義，Pisters[9]在文獻中也指出其并不是獨立預后因素。相反腫瘤的低分化或中低分化程度嚴重影響患者預后，這與Ou研究的結果相仿[10]。我們可以看到，低分化是患者生存的獨立因素，影響患者的長期生存。而胸膜侵犯對癌灶≤2 cm早期患者的研究結果和前人的研究結論相反，可能是因為既往的研究并未將影響預后的重要因素直徑進行分類討論。

系統性縱隔淋巴結清掃在各期NSCLC根治性切除中已達成共識，可提供分期的診斷，有助于患者預后分析，為其它治療提供依據[11]。相關研究也指出縱隔淋巴結系統切除對于I期NSCLC也同樣具有較為積極地預后意義[12,13]，但是在病灶≤2 cm的I期NSCLC中，Ma[14]和Takizawa[15]通過將直徑≤2 cm的NSCLC分成縱隔淋巴結系統清掃和采樣術兩組，并沒有發現兩者的5年總體生存率和無病生存率有區別，本研究也發現系統淋巴結清掃和縱隔淋巴結采樣兩組之間患者長期總體生存并無明顯區別，Okada[16]甚至提出對所有無論直徑大小的I期患者采用有選擇性的淋巴結切除，這種理念略顯偏激，隨后也被大樣本的臨床研究否定 。

同時術后輔助化療在早期NSCLC中存在很大的爭議，多數學者認為化療對所有I期NSCLC沒有療效[17]，不是患者長期生存的必要因素[12,18]甚至對I期肺癌病人術后輔助化療增加致死性的危險可能[9]。本篇文章中由于化療樣本量較少，多因素分析發現T1a的I期NSCLC也得出了術后輔助化療對于該類患者的長期生存并沒有統計學意義。在早期肺癌中，化療對肺癌的短期無病生存起到一定控制作用[15]，但對長期生存并無影響[9,19]。根據影響患者預后的因素分類，分析輔助化療對早期肺癌的影響，我們可以從表2中發現，雖然對低分化組化療只有2組，但是都得到長期生存，相反未化療的16例長期生存較差，只有9例長期生存（生存率為56.3%），而對中高分化組的5例化療研究，其長期生存也只有3例，未行術后輔助化療中高分化組的患者生存率達到90%。由此可見，中分化程度以上的早期T1a的I期NSCLC，化療沒有意義，因為具有較高的生存率，臨床上認為手術可以根治。

根據肺癌個體化治療原則，我們認為對于T1a的I期NSCLC患者如影像學無明顯縱隔淋巴結腫大的患者，可行縱隔淋巴結采樣的方式達到肺癌根治，這樣有利于減少術后滲出，減少住院時間；而患者的病理類型、是否侵犯臟層胸膜、病理類型、中分化、高分化、中高分化程度并不是病灶≤2 cm的I期NSCLC預后因素，臨床上特別是侵潤臟層胸膜的患者可能不是病灶≤2 cm的I期NSCLC運用術后輔助化療的指征，而對于中分化以下程度的T1aN0M0期NSCLC由于生存率較低，術后輔助化療可能有用。

本研究提出了分化程度是影響早期肺癌預后的獨立因素，同時證實縱隔淋巴結清掃并非在所有早期患者特別是T1a I期NSCLC中均有必要，也得出和國際上對I期肺癌是否行術后輔助化療較為不肯定的意見，但是由于是本研究為回顧性研究，樣本量不大，且影響肺癌的因素是多樣的，因此本文的結論需要進一步研究證實，而從臨床TNM分期決定NSCLC病人特別是早期患者的預后也有一定的不足之處，希望能從微觀分子標記物角度將NSCLC預后差的病人區別出來以便行個體化治療。