晚期非小細胞肺癌治療策略的演變：從2009放眼2012

楊永波 翻譯 周清華 校對

天津醫科大學總醫院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室

新近的臨床試驗資料，包括2009年美國臨床腫瘤協會（ASCO）年會上報道的資料，有力地推動了對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的現代治療策略的改革。此改革蘊含的主題包括：（1）基于組織學類型的治療，（2）預測性生物標記物，以及（3）維持治療。盡管這些新信息對制定治療決策過程的作用很可能隨著時間的推移而演變，但治療模式的改革已日益凸顯。在此，我們將展望這一演進的遠景，從2009放眼2012.

迄今為止，晚期NSCLC及大多數癌癥的治療策略仍主要以經驗為依據。近年來，正如2007年ASCO指南中所述，對于身體狀況良好的患者，可推薦采用基于鉑類的雙藥方案作為一線化療，即順鉑或卡鉑聯合另一種藥（經驗性地在包括吉西他濱、多西紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞和長春瑞濱的這一組藥物中選擇）[1]。最近，對于適合使用貝伐單抗的患者（主要是非鱗癌類型和之前沒有咳血的患者），這一血管表皮生長因子（VEGF）靶向藥物聯合化療可作為一種選擇[2]。另外，剛剛公布的FLEX（First-Line Erbitux in Lung Cancer）試驗顯示了西妥昔單抗聯合化療的獲益，盡管這一表皮生長因子受體（EGFR）靶向單克隆抗體尚未被批準用于NSCLC[3]。在使用4-6個周期之后，基于鉑類的化療一般即會被終止，而且患者治療結束，并采取“觀察和等待”的策略。直到現在，這一治療策略唯一值得注意的例外是那些采用貝伐單抗作為一線化療的患者，貝伐單抗通常可作為單藥繼續使用直至疾病進展。

2009年，在治療領域又出現了新的治療選擇（如表1所示）。推薦治療策略將各種特征聯合起來，這些特征可歸類為臨床（患者身體狀況）特征、組織學類型特征和分子生物學特征。首先，基于腫瘤組織學類型為NSCLC患者選擇化療方案成為一種合理的選擇，至少對于化療藥物培美曲塞是這樣。三項隨機III期試驗顯示培美曲塞對于非鱗狀組織學類型的NSCLC最有效，這使得FDA嚴格限制了該藥物的使用[4-6]。到目前為止，尚無確鑿證據支持其它NSCLC常用化療藥物可基于組織學類型來制定策略。例如，西南腫瘤學組（SWOG）數據庫的分析顯示基于組織學類型為患者選用抗微管藥物紫杉烷類化合物或者長春花類的有效性無差別，而且是否吉西他濱更適合鱗癌類型仍然存在爭議[7,8]。

其次，盡管近年來研究報道了許多與化療和靶向治療相關的潛在的預測性標志物，但至今無一被證實可“改變實踐”。然而，NSCLC中為研究目的而進行的生物標志物檢測和臨床實踐之間的壁壘已經被攻破。基于IPASS（Iressa Pan-Asian Study）試驗最新公布數據，現在可以明確地得出這樣的結論：對于新近被診斷為晚期NSCLC且已知伴有EGFR活化的酪氨酸激酶功能域突變的患者，一線治療采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）優于化療[9]。在IPASS中，一項完全在東亞進行的III期臨床試驗，所納入的患者均為腺癌，主要為從不吸煙者和女性患者，晚期NSCLC患者被隨機分為采用EGFR-TKI吉非替尼或紫杉醇/卡鉑化療作為一線治療。總體上，無病進展生存期（PFS）在吉非替尼組占優，考慮到研究人群該結果在意料之中。然而，令人驚奇的是，在本試驗中，EGFR突變狀態預示著患者的預后結果。存在EGFR活化突變的約60%的患者中，吉非替尼治療組的PFS顯著改善。相反，存在野生型EGFR的患者中，化療組的PFS占優。值得注意的是，兩治療組的總生存期無差別。然而，這些資料為新推薦的治療策略的子策略提供了依據（圖1所示），新推薦的治療策略為：突變陽性的患者采用EGFR-TKI。盡管近年來報道了許多其它預測性生物標志物，但目前僅EGFR突變狀態被認為可改變治療方案。

Fig 1 Proposed Treatment Algorithm for Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer: 2009aOther = docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.Abbreviations: EGFR = epidermal growth factor receptor; PS = performance statusTo download a PowerPoint version of this figure, please visit cigjournals.com.圖 1 晚期非小細胞肺癌的推薦治療策略：2009aOther=多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱。簡寫：EGFR=表皮生長因子受體；PS=身體狀況要下載該表的PPT，請訪問cigjournals.com。注：本圖得到版權所有者?CIG Media Group復制許可。

圖1中顯示的治療方案演變的最后一步與一線化療完成后的維持治療有關。盡管之前的臨床試驗探討過這一觀點，但對于它的采納并無有力的資料來支持。取而代之的是，采取所謂的“藥物休整期”并聯合觀察和等待，已成為常規方案。然而，現在已有兩項大型III期試驗（JMEN和SATURN）表明對于一線化療完成后達到疾病緩解或者疾病穩定的NSCLC患者，分別采用培美曲塞或者厄洛替尼作為維持治療是切實可行的選擇[6,10]。必須強調的是，鑒于某種程度上上述兩項試驗中曾接受該研究藥物的安慰劑組中患者人數有限（＜20%），在闡述其結果時應該加以注意。另外，兩項試驗中術語“維持”本身是不恰當的，因為培美曲塞或者厄羅替尼均非起始一線治療的組成部分，因此也并非隨后的“維持”治療。相反的是，培美曲塞或者厄洛替尼均為臨床進展出現之前采用的新藥。因此，就概念而言，術語“鞏固”或者“早期二線治療”可能更為準確。無論如何，在2009年，所謂的維持治療是一個值得考慮的新的治療選擇。但并非每一例晚期NSCLC患者均可從此方案中獲益，其最適合某些亞組的患者。例如，早期采用額外治療是一線化療達到疾病緩解或疾病穩定但仍存在相應癌癥癥狀的患者的較佳選擇。

Fig 2 Potential Treatment Algorithm for Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer (Good Performance Status): 2012aOther = docetaxel, paclitaxel, vinorelbine.Abbreviation: EGFR = epidermal growth factor receptorTo download a PowerPoint version of this figure, please visit www.cigjournals.com.圖 2 晚期非小細胞肺癌的潛在治療策略（患者身體狀況良好）：2012aOther=多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱。簡寫：EGFR=表皮生長因子受體要下載該表的PPT，請訪問www.cigjournals.com。注：本圖得到版權所有者?CIG Media Group復制許可。

如果2009治療策略確實可行，那我們未來前進的方向在哪里？圖2呈現了晚期NSCLC的假定治療策略，其有望在2012年變為現實。與2009治療策略相比，生物學特征成為2010推薦治療策略的基礎。盡管我們已經認識到目前不斷發展的分子生物學在未來數年可能使我們走向無法預知的方向，但目前存在數個個體化生物標志物，及更多的廣泛地以基因組策略為基礎的生物標記物，這將為基于分子的治療策略的制定打下基礎[11]。簡便起見，圖2列出了一個基于有前景的個體化預測性分子生物標志物（ERCC1，RRM1，TS）的治療策略，每一個標志物均不同程度地被多項研究的臨床試驗數據所支持，而且目前可以從CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）授權的實驗室獲取這些數據[12-17]。

在2012推薦治療策略中，為應用EGFR TKI的靶向治療進行分子篩選仍然是第一步。同樣，在該靶向治療的分類中，基于有前景的近期報道，我們推測最近公布的ALK抑制劑PE-1066，及其它在研的類似藥物，將會被加入到異常檢測呈陽性的NSCLC患者的治療策略中[18]。雖然對于為化療而進行的現有生物標志物的檢測何時可跨越基礎實驗與治療標準的基線還存在著爭議，但我們認為很可能在2012年臨床腫瘤學者們將以分子生物學作為基礎來制定治療策略[19]。許多臨床試驗采用了不同的研究方法，但是都關注了通過分子選擇而進行的個體化治療，包括BAヰLE項目（Biomarker-integrated Approaches of Targeted therapy for Lung Cancer Elimination）、SWOG0720和癌癥與白血病B組，目前這些研究均在進行中[20-22]。這些研究及其它研究被認為是從以分子為基礎的方案向治療計劃過渡的現代“試驗場”，其中新的成功方案可轉化應用與臨床實踐。我們認為這些進展將使腫瘤領域關于現代醫療的所有討論者受益。總而言之，為癌癥治療鑒別預測性生物標志物，包括新的和昂貴的藥物，理應減少藥物使用量，使處方僅限于最有可能獲益的患者：一種成本-效益策略。