美國臨床腫瘤學會IV期非小細胞肺癌化療的臨床實踐指南更新

丁燕 南娟 劉謙 翻譯 周清華 陳軍 校對

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院；天津市肺癌研究所；天津市肺癌轉移與腫瘤微環(huán)境重點實驗室

特別聲明

2009年7月2日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了培美曲塞的新指征：用于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的維持治療，當時該指南已交付印刷。最近出現了支持這一變化的數據，且未被列入此指南所綜述的全部數據中。鑒于最近公布的相關數據，指南中有關維持治療的相關推薦將會更新。

前言

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）于1997年首次出版了有關不可切除NSCLC的臨床實踐指南，并于2003年對其進行了更新。ASCO指南不斷地被審核，一旦可能會改變指南推薦的經同行評議的新研究被報道，指南即會更新。自2003年以來，大量與指南相關的文獻被報道，于是ASCO決定更新指南。鑒于文獻的數量所限，指南的范圍僅限于IV期NSCLC的化療和生物治療以及有關分子標記物的評述。推薦的制定基于2002年1月-2009年5月發(fā)表的文獻，且主要基于前瞻性隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）中在總生存期（overall survival, OS）方面具有顯著統計學差異的改善。僅改善無進展生存期（progression-free survival,PFS）的治療方法推動了對毒性及生存質量等問題的監(jiān)測。表1蛾更新推薦總結。

指南問題

一線化療

1. 哪些IV期（根據國際肺癌研究會肺癌分期項目[1]的定義）NSCLC患者需要進行化療？（注意：這里，術語“化療”指任何抗癌藥物，不論其作用機制[如，細胞毒性藥物以及生物制劑均包括在內]，除非特殊說明）。

2. 對于IV期NSCLC患者的治療，最有效的一線化療是什么？在IV期NSCLC的化療治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質量/癥狀減輕方面，獲益有哪些？

3. 對于體力狀態(tài)（performance status, PS）評分為2分的IV期NSCLC患者的治療，最佳化療是什么？

4. 對于IV期NSCLC老年患者的治療，最佳化療是什么？

5. 在IV期NSCLC的一線治療中，順鉑是否比卡鉑更有效？

6. 對于IV期NSCLC，一線化療的最佳持續(xù)時間是多少？

7. 在IV期NSCLC的靶向治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質量/癥狀減輕等方面，獲益有哪些？

二線化療

1. 對于IV期NSCLC，是否存在最佳的二線治療？是否有證據支持生物治療聯用作為二線治療？在IV期NSCLC的二線治療中，是否存在最佳的用藥方案？

2. 對于IV期NSCLC老年患者，最佳的二線治療是什么？

三線治療

1. 在IV期NSCLC的治療中，三線治療是否起作用？

分子分析

1. 為了制定化療方案，與之相關的組織分子分析有哪些？

更新方法學

文獻綜述

為了2009版更新，在MEDLINE、EMBASE以及Cochrane數據庫中檢索2002年-2008年7月符合指南更新規(guī)程納入標準的研究。簡言之，凡符合以下條件的治療研究均可納入：治療研究將IV期NSCLC患者隨機分為一種化療組和另一種化療組、化療組和最佳支持療法（best supportive care, BSC）組或化療組和安慰劑組，并且報道了療效結果（OS、PFS或客觀有效）、毒性或健康相關的生存質量（health-related quality of life, HRQOL）/癥狀緩解。對于細胞毒性化療，檢索僅限于III期RCT；對于生物制劑，檢索包括II期和III期隨機試驗；對于分子分析，檢索包括II期和III期試驗、隊列研究以及臨床試驗的回顧性亞組分析。該系統評價由加拿大癌癥疾病組循證中心開始實施，并由ASCO完成。為了對文獻綜述更新方法學及過程進行充分了解，可登錄www.asco.org/guidelines/nsclc，參考該指南的網絡版。

專業(yè)委員會的組成及基于循證的共識形成

ASCO臨床實踐指南委員會組成了一個更新委員會，其中包括學術以及社區(qū)腫瘤內科專家、統計學專家以及兩個患者代表。委員會的所有成員均參與了指南草案的籌備工作，指南隨后被全體委員會審閱。該指南隨后又被提交至Journal of Clinical Oncology進行同行評議。指南及稿件的內容在發(fā)表前已經臨床實踐指南委員會及ASCO董事會評議且獲批準。

結果

文獻綜述總結

自上一版更新以來，系統評價共檢索出190篇文獻，這些文獻或與第1版中的至少一個臨床問題相關，或發(fā)表了更新結果。并非所有的指南問題都得到了新的數據。在190篇文獻中，94篇報道了化療，23篇報道了生物治療，73篇報道了分子分析。另外，在系統評價完成之后從出版物、摘要以及報告中提取數據。推薦基于52項RCT和29項meta分析（MA），及所納入的僅用于分子分析的回顧性組織學分析。達到合格標準且被整個指南更新納入的研究見表2。

表 1 推薦總結

文獻制約

納入PS較差（根據東部腫瘤協作組[ECOG]/Zubrod評分PS≥2分或根據Karnofsky PS評分＜70%）患者或老年患者的試驗數量有限。另外，目前缺乏采用三線及以上治療的患者的III期數據。指南中的推薦基于前瞻性RCT結果中具有顯著統計學意義的改善，主要為OS。因此，在評審過程中，治療選擇中的一些重要問題，包括毒性、生存質量以及成本效益，被更新委員會忽視。關于一些臨床問題，僅觀察到PFS的改善。僅改善PFS的治療方法推動了對毒性、不良事件（adverse event, AE）以及生存質量的監(jiān)測。

表 2 指南納入且滿足合格標準的研究

IV期NSCLC指南更新推薦

一線化療推薦從A開始，二線化療從B開始，三線化療從C開始，分子分析從D開始。

一線化療

1. 臨床問題。哪些IV期NSCLC患者需要進行化療？

2003版推薦。化療適用于指定的IV期NSCLC患者。化療可延長IV期NSCLC患者生存期，且最適合PS良好（ECOG/Zubrod評分PS為0分或1分以及可能為2分）的患者。如果IV期NSCLC患者需進行化療，則只有患者PS良好時才可開始。

2009版推薦A1。對于ECOG/Zubrod評分PS為0分、1分以及可能為2分的IV期NSCLC患者，證據支持采用化療。

文獻更新。該推薦的結論與2003版指南更新一致。自上一版指南更新公布以來，1項僅在NSCLC患者中比較化療與支持療法的試驗的MA已更新[2]。該MA比較了化療與BSC的療效，結果顯示化療可降低死亡風險（危險比=0.77；95%CI: 0.71-0.83；Ρ≤0.000 1）并可增加1年生存率。該MA包括16項試驗，共2 714例患者；12項試驗采用了含鉑方案，13項試驗報道了PS。該MA發(fā)現，PS為2分的患者亦可獲益，盡管獲益低于PS為0分-1分的患者。

自上一版更新以來[3]，在1項比較化療聯合BSC與單一BSC的涉及725例患者的RCT中，最常見的3級或4級AE為血液系統AE、惡心以及嘔吐。罕見但嚴重的AE包括神經毒性和腎毒性。

2. 臨床問題。對于IV期NSCLC患者的治療，最有效的一線化療是什么？

2003版推薦。晚期NSCLC患者的一線化療應采用兩藥聯合方案。在一線治療中，不含鉑化療方案可作為含鉑方案的候補。

2009版推薦A2。對于PS為0分或1分的患者，證據支持兩種細胞毒性藥物聯用作為一線治療。由于鉑類藥物聯用在有效率方面占優(yōu)，且在OS方面具有微弱優(yōu)勢，故鉑類藥物聯用優(yōu)于非鉑類藥物聯用。對鉑類藥物治療有禁忌的患者，非鉑類藥物聯用更為合理。推薦A8及A9強調了是否可將貝伐單抗或西妥昔單抗與細胞毒性藥物聯用作為一線治療。

文獻更新。自上一版指南公布以來，有4項試驗[4-7]和1項MA[8]比較了兩藥聯用與單一藥物的療效，結果顯示，接受兩藥聯用治療的患者在影像學反應率方面有改善，且其中1項試驗[7]以及MA[8]發(fā)現OS方面的改善具有顯著的統計學意義。單個臨床試驗納入的患者數為289[4]-561[5]。檢測三種細胞毒性藥物聯用與兩種藥物聯用的個體試驗或MA均未發(fā)現三種細胞毒性藥物聯用可改善生存期，但均顯示三種細胞毒性藥物聯用可使毒性AE增加[8-11]。這些數據驗證了上一版推薦關于兩種細胞毒性藥物聯用的獲益，且亦顯示兩種細胞毒性藥物聯用優(yōu)于三種細胞毒性藥物聯用。

自2003版指南以來，比較含鉑方案與不含鉑方案的15項RCT[4-7,9-19]以及4篇基于文獻的MA[20-23]已發(fā)表。MA納入的患者數為2 351[20]-7 633[21]，單個RCT納入的患者數為281[17]-1 725[21]。7項試驗[4-7,9,10,15]及4項MA[20-23]表明，與不含鉑方案相比，含鉑治療在有效率方面具有顯著的統計學優(yōu)勢，且4項MA[20-23]及1項單個研究[7]表明采用含鉑治療可帶來顯著的生存優(yōu)勢。

據報道，鉑類藥物的毒性更高。鉑類藥物特異的AE包括腎毒性及胃腸道問題。12項單個試驗[4-7,10-14,16,17,36]表明，鉑類治療組的血液系統毒性顯著增高，且7項試驗[4,5,9-11,13,15]表明鉑類治療組的非血液系統毒性顯著增高。含鉑治療的禁忌癥包括：對順鉑或卡鉑過敏、基線聽力喪失、腎功能不全、盡管使用了最佳預防嘔吐措施仍伴有不可耐受的惡心（參見ASCO指南中止吐藥[156]）、不能耐受用于預防嘔吐的糖皮質激素以及患者拒絕服用鉑類藥物。對于這些患者，可選擇非鉑類聯合。

指南的該部分內容綜述了任一用藥方案的相關數據。證據僅限于有關紫杉醇/卡鉑方案的2項研究[24,25]，且表明紫杉醇/卡鉑每周方案與每三周方案間無差異。每三周方案的血液系統毒性更為嚴重。

與基于其它藥物的聯用相比，一些基于順鉑的聯用效果較好。基于單個臨床試驗或回顧性（盡管已預先計劃）亞組分析[26,27]發(fā)現，對于總體NSCLC人群，多西紫杉醇/順鉑優(yōu)于長春瑞濱/順鉑；對于非鱗癌NSCLC患者，培美曲塞/順鉑優(yōu)于吉西他濱/順鉑；對于鱗癌NSCLC患者，吉西他濱/順鉑優(yōu)于培美曲塞/順鉑。現有數據不足以將含鉑兩藥聯用的選擇局限于僅基于療效的兩種選擇，且臨床醫(yī)生須基于其它因素，包括用藥方案和AE，選擇優(yōu)于其它化療方案的方案。

3. 臨床問題。對于PS為2分的IV期NSCLC患者的治療，最佳化療是什么？

2003版推薦。對于老年患者或ECOG/Zubrod評分PS為2分的患者，現有證據支持使用單藥化療。

2009版推薦A3。對于PS為2分的患者，現有數據支持采用單藥化療。對于PS為2分的患者，數據不足以推薦支持或反對兩種細胞毒性藥物的聯用。

文獻更新。自2003版指南更新以來，該推薦未做更改。自上一版更新，探討單藥和兩藥聯用治療PS為2分患者的新證據包括2項基于PS的有計劃亞組分析的III期試驗[5,28]、1項僅針對PS為2分患者的III期試驗[29]、1項在PS為2分的患者中比較傳統細胞毒性化療與厄洛替尼的II期試驗[30]。此推薦亦部分基于至少1項排除PS為2分的患者的新研究證據[31]。4項分析報道了生存結果[5,28-30]，其中3項報道了PFS或進展時間（TTP）[5,28,29]；所有4項分析均報道了有效率。納入的患者數為103[30]-561[5]。

1項RCT和1項亞組分析發(fā)現，對于PS為2分的患者，比較組間無生存獲益（兩藥聯用 v 兩藥聯用[29]和單一用藥 v 兩藥聯用[28]）；而其它亞組分析和其它RCT發(fā)現，與單一用藥相比，兩藥聯用可使PS為2分的患者生存獲益[5,30]。基于PS分層且報道AE的唯一分析發(fā)現，單一用藥與兩藥聯用間無差異[5]。

鑒于歸類為PS為2分的患者間的異質性、PS評分的主觀性以及支持最佳化療方案的一致性數據的缺乏，對PS為2分的患者，更新委員會不推薦兩種細胞毒性藥物聯用，而且更新委員會發(fā)現，有些歸類為PS為2分的患者可能無法耐受單藥化療。

4. 臨床問題。對于IV期NSCLC老年患者的治療，最佳化療是什么？

2003版推薦。對于老年患者或ECOG/Zubrod評分PS為2分的患者，已有數據支持使用單藥化療。

2009版推薦A4。證據不支持僅基于年齡選擇特定的一線化療藥物或聯用。

文獻更新。自上一版指南更新公布以來，更新的證據包括3項新的RCT[28,32,33]、2項新的亞組分析[5,54]、1項回顧性分析[35]以及1項強調該問題的匯總分析[36]。這些研究探討了65歲或70歲以上老年患者（各研究對老年人的定義不同）的最佳一線治療。這些試驗及3項分析（非MA）中納入的老年患者數為67[35]-401[34]。

3項分析[5,34,35]及1項匯總分析[36]的結果均未發(fā)現定義為老年與定義為年輕的患者在生存期方面存在差異。另外，2項試驗在65歲或70歲以上的老年患者中比較了兩種方案[28,32]。所有證據表明，對于老年患者來說，兩種方案在生存期方面無差別。其中4項研究報道了毒性，有2項研究發(fā)現，相對于單一用藥，兩藥聯用的毒性更為嚴重[28,32]。

總之，自2003版更新以來的臨床試驗數據充實了這一推薦：對于IV期NSCLC患者，不宜僅依據年齡選擇化療。相對于年輕患者，細胞毒性化療對老年患者的毒性更大，但可能也會得到同等的獲益。

5. 臨床問題。在IV期NSCLC的一線治療中，順鉑是否比卡鉑更有效？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強調該問題。

2009版推薦A5。順鉑或卡鉑均可選用。可與鉑類聯用的藥物包括第三代細胞毒性藥物多西紫杉醇、吉西他濱、依立替康、紫杉醇、培美曲塞以及長春瑞濱。有證據表明，當與第三代藥物聯用時，與卡鉑相比，與順鉑聯用的有效率更高且可改善生存期。與順鉑相比，卡鉑似乎不易引起惡心、腎損害以及神經毒性，但容易引起血小板減少。

文獻更新。推薦基于文獻中所有藥物在OS、毒性或者生存質量方面均缺乏一致性優(yōu)勢。文獻檢索共檢索出3項MA[37-39]以及9項比較順鉑、卡鉑與各種其它細胞毒性藥物聯用的單個RCT[24,40-47]。單個RCT納入的患者數為153[43]-1 218[26]。2項基于文獻的MA[38,39]以及1項單個患者數據MA分析（IPDMA）[37]發(fā)現，順鉑的有效率顯著優(yōu)于卡鉑。3項MA和3項單個試驗均未發(fā)現順鉑與卡鉑在生存期方面存在顯著差異[42,46,47]。在MA中，當與第三代藥物聯用時，在包括非鱗癌NSCLC的特定亞組中，順鉑在生存期方面優(yōu)于卡鉑。

與順鉑相比，卡鉑更容易增加骨髓抑制作用，并引起血小板減少，但不易引起惡心。數項單個試驗表明卡鉑較順鉑更易引起血小板減少[20,37,39,47]。紫杉烷類為神經毒性最強的藥物之一，卡鉑與紫杉烷類聯用試驗的優(yōu)勢削弱了有關神經毒性的數據[46]。與卡鉑相比，順鉑更易引起耳毒性及外周神經毒性。這些毒性的風險可將順鉑、卡鉑或兩者排除。例如，順鉑的相對禁忌癥包括基線聽力喪失、腎功能不全、合并性疾病（如限制靜脈生理鹽水輸入的充血性心力衰竭、泌尿系統問題；可限制用于預防嘔吐的糖皮質激素使用的糖尿病）。卡鉑的相對禁忌癥包括基線血小板減少和出血危險。

總之，順鉑在療效結果方面優(yōu)于卡鉑；卡鉑毒性更小。當為患者推薦順鉑或卡鉑時，醫(yī)生們應該考慮患者的個體因素。

6. 臨床問題。對于IV期NSCLC患者，一線治療的最佳持續(xù)時間是多少？

2003版推薦。對于IV期NSCLC患者，如4個周期時患者對治療仍無反應，應停止一線化療。委員會一致認為，對于IV期NSCLC患者，一線化療的用藥時間不應超過6個周期。

2009版推薦A6。對于IV期NSCLC患者，當患者疾病進展或4個周期后患者對治療仍無反應，應停止一線細胞毒性化療。兩種細胞毒性藥物聯用的用藥時間不應超過6個周期。對于疾病穩(wěn)定或對一線治療有反應的患者，證據并不支持繼續(xù)細胞毒性化療至疾病進展或者疾病進展前更換化療方案。

文獻更新。推薦基于自上一版更新以來發(fā)表的4項RCT[48-51]。另外，有2項關于繼續(xù)用藥或更換化療方案的RCT（僅以摘要形式發(fā)表）[52,53]。在4項已發(fā)表的有關持續(xù)時間的RCT中，納入的患者數為230[50]-452[49]。這些研究顯示，追加/延長持續(xù)時間＞4個周期未見顯著生存優(yōu)勢。其中2項研究發(fā)現，追加化療后PFS或ヰP顯著延長。在報道HRQOL的3項試驗中[49-51]，其中1項試驗發(fā)現，在HRQOL方面，在某一標準上單一用藥方案6個周期的治療優(yōu)于3個周期[49]；1項試驗發(fā)現，在另一標準上單一用藥方案4個周期的治療優(yōu)于6個周期[51]。在延長化療時間后，外周神經病變[50]及血小板減少癥更為嚴重[51]；然而，研究并未報道短療程與長療程在毒性方面存在其它顯著性差異。

研究表明，對于NSCLC患者的治療，非交叉耐藥藥物的即刻序貫或交替使用并不優(yōu)于最佳一線聯合化療[137]。隨著一線化療后可改善患者生存期的二線藥物的問世，人們對一線治療結束后立即使用非交叉耐藥藥物治療是否可改善生存期重新燃起興趣。2項RCT均未發(fā)現該策略可使生存期顯著改善；在該2項研究中，瞬時服用非交叉耐受藥物使PFS顯著改善；然而，整個指南指出這些研究可能存在偏差[52,53]。更新委員會預測了有關厄洛替尼作為維持治療的2項研究的結果。

總之，在體現生存優(yōu)勢的更為充分的數據出現之前，這些數據表明，在4個周期后持續(xù)有效的化療或即刻啟用交替化療可改善PFS，而不是OS。然而，追加細胞毒性化療導致的AE的增加可削弱PFS的改善。

7. 臨床問題。在IV期NSCLC患者的靶向治療中，在OS、PFS、毒性以及生存質量/癥狀減輕等方面，獲益有哪些？

2003版推薦。在研藥物或方案的初始治療適宜指定的IV期NSCLC患者，并且如果2個周期治療后患者仍無反應，即可更換為另一種有效的治療方案。

2009版推薦A7。對于非指定的IV期NSCLC患者，厄洛替尼或吉非替尼不應與細胞毒性化療聯用作為一線治療。對于非指定的患者，現有數據不足以推薦單藥厄洛替尼或吉非替尼作為一線治療。對于伴有活化EGFR突變的患者，可推薦一線使用吉非替尼。如果EGFR突變狀態(tài)為陰性或不明確，則細胞毒性化療較好（見推薦A2）。

文獻更新。自上一版更新，共有6項該主題相關的RCT[30,54-58]。4項試驗研究了厄洛替尼或吉非替尼與細胞毒性化療兩藥聯用作為一線治療的療效[54-57]。納入的患者數為1 037[56]-1 172[57]。所有的4項試驗均報道了療效結果且發(fā)現將EGFR賴氨酸激酶抑制劑（TKI）加入化療并未改善生存期、PFS或有效率。4項研究中的3項研究均顯示，與EGFR TKI聯用組的AE更多（主要為皮膚毒性和腹瀉）。

有關厄洛替尼作為一線單一療法的唯一文獻為1項小型II期試驗，該試驗在PS為2分的患者中比較了厄洛替尼與卡鉑/紫杉醇的療效[30]。與厄洛替尼單藥相比，兩藥聯合化療具有顯著的生存優(yōu)勢，盡管PFS和總有效率并不存在顯著差異。并未根據EGFR突變狀態(tài)對患者進行篩選。

在III期艾瑞莎泛亞洲研究（IPASS）中，調查者在東亞人群中比較了吉非替尼與卡鉑/紫杉醇作為一線治療的療效，所有患者均為腺癌以及輕微或從不吸煙者[58]。主要終點為PFS，吉非替尼組PFS顯著延長；OS為次要終點，未見顯著延長。化療組的血液系統AE、脫發(fā)、神經病變及惡心比較嚴重，而吉非替尼組的腹瀉及皮膚毒性比較嚴重。通過EGFR突變狀態(tài)對PFS進行分析，結果顯示，伴有突變的患者采用吉非替尼治療獲益較大，而未伴有突變的患者采用化療獲益較大。大多數患者腫瘤的EGFR突變狀態(tài)為陰性或不明確，這些患者可使用細胞毒性化療（見推薦A2）。

2009版推薦A8。基于1項大型的III期RCT的結果，更新委員會推薦貝伐單抗（15 mg/kg，每三周一次）與卡鉑/紫杉醇聯用，但以下患者除外：鱗癌組織學類型、腦轉移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、ECOG PS評分＞1分、接受治療性抗凝、臨床顯著的心血管疾病或藥物無法控制的高血壓患者（根據Sandler等[31]實施的登記試驗的排除標準）。如果患者可耐受，貝伐單抗可持續(xù)使用直至疾病進展。

文獻更新。3項有關抗血管形成藥貝伐單抗的RCT（2項III期）已發(fā)表[31,59-61]。納入的患者數為99[59]-1 043[61]。其中，2項研究報道了OS和PFS[31,59]，1項僅報道了PFS[61]。貝伐單抗與卡鉑/紫杉醇聯用且報道了OS的III期試驗發(fā)現，OS、PFS以及有效率均顯著改善[31]。貝伐單抗與順鉑/吉西他濱聯用的第2項III期試驗驗證了PFS的獲益，但在調查者公布試驗結果時仍未得到生存結果的分析[61]。

貝伐單抗的主要AE包括4級和5級血液系統毒性，以及非血液系統毒性。在特定腫瘤的II期試驗中，首先可見嚴重的出血，這使得III期試驗的納入標準僅限于非鱗癌患者，且符合推薦A8中所列的任一標準的患者亦被排除在外。在所有試驗中毒性死亡事件均有發(fā)生，包括1項貝伐單抗聯合化療或厄洛替尼以及不聯合化療或厄洛替尼作為二線治療的試驗[62]。由于貝伐單抗與吉西他濱、順鉑聯用并未改善OS，及貝伐單抗與其它細胞毒性方案聯合的III期數據的缺乏，現有數據不足以使更新委員會推薦貝伐單抗與細胞毒性化療方案聯用（而不是卡鉑/紫杉醇）。盡管PFS和總有效率得到改善，但貝伐單抗的毒性增加削弱了這種改善。基于1項主要III期試驗的亞組分析，在老年人群中應特別關注貝伐單抗的毒性，該分析顯示，老年亞組的毒性增加且OS并無明顯改善[63]。化療與貝伐單抗聯用的最佳持續(xù)時間尚未明確。

2009版推薦A9。基于1項大型III期RCT的結果，對于經免疫組化（IHC）證實EGFR陽性的腫瘤患者的一線治療，臨床醫(yī)生可考慮西妥昔單抗與順鉑/長春瑞濱聯用。如果患者可耐受，西妥昔單抗應持續(xù)使用直至疾病進展。

文獻更新。4項RCT比較了西妥昔單抗與化療聯合與單獨化療的療效[64-67]。在包括1 125例患者的III期FLEX（艾比特思肺癌一線治療）研究中，順鉑/長春瑞濱聯合西妥昔單抗組患者的中位OS比順鉑/長春瑞濱組延長1.2個月（Ρ=0.044 1），盡管兩組間PFS相同[67]。在另一項III期試驗的摘要中，西妥昔單抗聯合化療可使PFS顯著延長，但生存期未見改善[66]。FLEX試驗的納入標準為經IHC明確的EGFR蛋白表達陽性[67]。不符合系統評價的1項II期試驗的相關研究發(fā)現，伴有EGFR擴增（通過熒光原位雜交明確）患者的PFS及中位OS均改善[68]。這些結果尚未在前瞻性研究中得到證實。

西妥昔單抗聯合化療常見的AE包括發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少、痤瘡/皮疹、腹瀉以及輸液相關反應。這些研究結果提示，當與順鉑/長春瑞濱聯用時，西妥昔單抗可增加生存期獲益。相對于貝伐單抗，證據不足以推薦西妥昔單抗與其它化療方案聯用。基于這些研究的設計，可推薦西妥昔單抗持續(xù)用藥至患者不可耐受或疾病進展。然而，西妥昔單抗與化療聯合治療的最佳持續(xù)時間尚不明確。

二線化療

1. 臨床問題。對于IV期NSCLC，是否存在最佳的二線治療？是否有證據支持生物治療聯用作為二線治療？在IV期NSCLC的二線治療中，是否存在最佳用藥方案？

2003版推薦。對于在一線、基于鉑類藥物治療中出現疾病進展且PS良好的局限性晚期或轉移性NSCLC患者，可推薦多西紫杉醇作為二線治療。局限性晚期或轉移性NSCLC患者在基于鉑類藥物及多西紫杉醇治療均失敗后，可推薦采用吉非替尼。

2009版推薦B1。對于一線、基于鉑類藥物治療過程中或之后出現疾病進展且PS良好的晚期NSCLC患者，多西紫杉醇、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲賽均可作為二線治療。

文獻更新。該推薦涉及細胞毒性化療及靶向治療。推薦基于9項新的III期RCT、2項新的II期RCT、1項新的IPDMA[69]、1項新的系統評價[70]以及2項有關III期試驗的亞組分析，該2項亞組分析表明多西紫杉醇、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲賽作為二線化療可帶來整體獲益。有關化療的研究包括5項新的III期RCT[71-75]、1項II期RCT[76]、2項臨床試驗的回顧性分析[77,78]、1項系統評價[79]以及1項IPDMA[80]；有關聯合生物治療的研究包括1項II期RCT[62]以及1項III期RCT[80]；有關服藥方案的研究包括3項III期試驗[81-83]。7項RCT比較了新型治療（伴有或不伴有標準治療）與標準治療或新型靶向治療與安慰劑[62,72-76,80]的療效。培美曲塞與多西紫杉醇進行了比較[72]，厄洛替尼與安慰劑進行了比較[74]，吉非替尼與BSC/安慰劑[75]以及與多西紫杉醇進行了比較[73,76]。納入的患者數為120-1 692[62,75]。2003版更新數據與1項新的系統評價推薦使用多西紫杉醇。在與治療相關且達主要療效終點的8項新的二線RCT中，其中1項顯示OS顯著改善[74]，4項研究顯示優(yōu)勢無差異[71-73,76]。3項試驗結果為陰性；其中2項試驗采用貝伐單抗與厄洛替尼聯合；另1項試驗比較了吉非替尼與安慰劑的療效[62,75,80]。

4項研究比較了多西紫杉醇不同劑量或用藥方案的療效[71,81-83]。比較用藥方案的3項試驗表明每周方案并無生存優(yōu)勢（與每三周方案相比）[81-83]；通常每三周方案的血液系統毒性更為嚴重。

在比較多西紫杉醇與新型制劑療效的研究中，多西紫杉醇的AE包括嗜中性粒細胞減少、發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少、須用粒細胞集落刺激因子、腹瀉以及脫發(fā)。厄洛替尼的最常見AE為皮疹和腹瀉。另外，也可見間質性肺疾病，但發(fā)生率比較低[55]。培美曲塞的常見AE為嗜中性粒細胞減少、發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少、須用粒細胞集落刺激因子，但較多西紫杉醇少見。吉非替尼的常見AE為皮疹和腹瀉；另外，也可見間質性肺疾病，但發(fā)生率比較低。

2. 臨床問題。對于IV期NSCLC的老年患者，最佳二線治療是什么？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強調該問題。

2009版推薦B2。證據并不支持僅基于年齡選擇特定的二線化療藥物或藥物聯用。

文獻更新。自上一版指南公布以來，1項有關大于70歲的IV期NSCLC患者二線化療的新的回顧性RCT亞組分析已發(fā)表，該分析基于年齡比較了多西紫杉醇與培美曲塞的療效[135]。571例患者參與了培美曲塞的登記試驗，上述亞組分析即來自該登記試驗。≥70歲患者從兩種制劑中的獲益相近。服用多西紫杉醇的≥70歲患者與＜70歲患者在生存期方面的差異并不顯著（中位OS，分別為7.7個月 v 8.0個月；Ρ=不顯著）。服用培美曲塞的≥70歲患者的OS（并不顯著）及ヰP較＜70歲患者長（中位OS，分別為9.5個月 v 7.8個月；Ρ=不顯著）。毒性并不隨年齡而顯著改變。

三線治療

1. 臨床問題。在IV期NSCLC治療中，三線治療是否有作用？

2003版推薦。2003版推薦中并未特別強調該問題。

2009版推薦C1。對于未曾接受過厄洛替尼或吉非替尼治療且PS為0分-3分的患者，在二線化療過程中或之后出現疾病進展時，可推薦厄洛替尼作為三線治療。

文獻更新。該推薦基于1項比較厄洛替尼與安慰劑療效的RCT，這是推薦厄洛替尼作為二線治療選擇的基礎（見推薦B1）[74]。該試驗納入的患者均曾接受過一個或兩個方案的治療。相對于作為二線治療，厄洛替尼作為三線治療同樣有效。在生存期的多因素分析中，曾接受過的治療方案數無顯著差異。總之，有關曾接受過兩個化療方案患者的臨床試驗較少。

2009版推薦C2。已有的證據不足以推薦支持或反對細胞毒性藥物作為三線治療。患者應考慮臨床試驗、試驗性治療或BSC。

文獻更新。目前尚無支持在三線治療中常規(guī)使用細胞毒性化療的III期證據。因此，該推薦參考1項回顧性分析的結果。該分析共納入700例曾接受過兩個或以上化療方案（包括至少一個鉑類藥物和多西紫杉醇方案）的再發(fā)NSCLC患者[84]。研究發(fā)現，后續(xù)方案的生存期和有效率均降低。接受三線和四線細胞毒性治療的患者的有效率較低，有效期較短，且毒性較大。對于這些患者，除試驗性治療和臨床試驗外，僅支持療法為合理選擇。

分子分析

1. 臨床問題。為了制定化療方案，與之相關的組織分子分析有哪些？

2003版推薦。對于晚期、不可切除的腫瘤患者，NSCLC組織學類型并不是重要的預后因素。新的、假定的預測因子如RAS突變或p53突變的應用尚處于研究中，未應用于制定臨床決策。

2009版推薦D1。現有數據不足以推薦常規(guī)應用分子標記物選擇轉移性NSCLC化療藥物。

文獻更新。這是指南更新中一個新的主題。指南綜述了超過5個同行評議的出版物中的分子標記物。系統評價發(fā)現，≥5個出版物中的標記物如下：EGFR、KRAS、ERRC1/RRM1和及VEGR。

EGFR。多項研究已試圖闡明EGFR狀態(tài)是否可用于預測對EGFR TKIs的反應。可通過3種主要的方法評估腫瘤中EGFR的狀態(tài)：通過IHC測定蛋白水平；例如通過熒光原位雜交測定DNA拷貝數目水平；以及通過突變分析測定DNA序列水平。所有檢測均在石蠟包埋的腫瘤塊中進行，但突變分析需要提取DNA。

文獻包括研究EGFR狀態(tài)及主要研究EGFR TKIs應用（大部分為吉非替尼）的37項報道[68,85-12]。另外，綜述包括1項系統評價[79]和1項IPDMA[69]。每一研究中分析的腫瘤數為20[98]-731[104]。24項研究為回顧性的，其中包括涉及吉非替尼和厄洛替尼的主要臨床試驗的5項分析。在該5項分析中[87,89,91,94,104]，腫瘤標本收集未被授權，且檢測腫瘤生物標記物患者的比例較低。有3項meta分析或匯總分析[69,79,92]；5項臨床試驗[88,90,105,114]，包括1項III期RCT[58]；以及4項有關臨床試驗的回顧性分析[68,91,104,113]。

31項研究報道了OS。31項中的20項研究通過突變狀態(tài)報道了OS，31項中的14項表明伴有EGFR突變陽性（通過3種方法中的任一方法檢測）的腫瘤患者獲益顯著。31項中的28項研究報道了PFS（或TTP）；31項中的21項研究通過突變狀態(tài)報道了PFS，其中16項研究顯示伴有突變陽性的腫瘤（通過3種方法中的任一方法檢測）患者獲益顯著。

基于臨床顯著的PFS的改善、較好的毒理參數以及生存質量的改善，對于EGFR突變的NSCLC患者，推薦A7支持一線使用吉非替尼，而非卡鉑和紫杉醇。這些數據表明試圖檢測NSCLC腫瘤中EGFR突變狀態(tài)是有道理的。然而，至今仍無研究表明基于分子標記物選擇化療可改善OS。

KRAS。KRAS占肺腺癌中RAS突變的90%，且NSCLC中大約97%的KRAS突變涉及密碼子12或13；在鱗癌中突變較為罕見[138,139]。多項研究試圖闡明KRAS突變是否可作為對EGFR TKIs缺乏反應的預測性生物標記物。文獻檢索共檢索出涉及KRAS試驗的7篇文獻[87,88,91,92,100,121,157]。分析的腫瘤數為41[88]-274[87]。2項研究為RCT的回顧性分析[87,91]，2項為回顧性組織分析[100]，1項為擴展項目中患者的前瞻性分析[121]，1項為匯總分析[92]，且1項為≥70歲患者的前瞻性II期單組試驗（single-arm）的相關研究[88]。所有研究均報道了KRAS的突變率。這些分析研究了不同化療藥物及EGFR TKIs的有效率。7項分析中的6項報道了有效率，3項報道了中位生存期，4項報道了PFS/TTP。對于伴有KRAS突變的腫瘤患者，無一分析報道了厄洛替尼或吉非替尼在有效率、生存期或PFS方面的獲益。伴有KRAS突變的腫瘤患者對EGFR TKIs的有效率接近零。目前尚缺乏前瞻性III期數據。

ERCC1/RRM1。影響化療藥物代謝與療效的分子包括：核糖核酸酶還原酶1（ribonucleotide reductase subunit 1, RRM1），其對核酸代謝非常重要而且是吉非替尼療效的優(yōu)勢分子決定簇；切除修復交叉互補基因1[excision repair cross-completion (or cross-complementation) group 1,ERRC1]，為對鉑類誘導的DNA加合修復非常重要的核酸切除修復復合體的組分。指南綜述了有關這些標記物的7篇文獻[122-128]，包括4項有關臨床試驗的回顧性分析，2項源自RCT的前瞻性分析，以及1項相關分析。納入的患者數為53[127]-324[123]。研究中的化療藥物包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱以及異環(huán)磷酰胺。研究表明，低水平的標記物可能對化療獲益具有預測作用；然而，目前尚無充足的前瞻性III期數據以推薦這些標記物的應用。

VEGF。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是腫瘤血管形成與通透性中重要的血管形成因子。在多種癌癥中可觀察到VEGF的過表達且通常其過表達與無復發(fā)生存期和OS較差有關。貝伐單抗為一種直接拮抗VEGF的單克隆抗體，研究表明其可給NSCLC患者帶來臨床獲益。VEGF的水平通常可通過酶聯免疫吸附試驗測定血清或血漿中的含量而確定。文獻檢索共檢索出在血清中分析VEGF的5項研究；4項前瞻性研究（并非均為RCT），且在該4項試驗中所有患者均接受化療治療（如，患者均未接受貝伐單抗治療）[129-133]。所有的4項研究均報道了有效率，然而僅2項研究報道了OS。納入的患者數為21[130]-160[129]。1項存在顯著性差異的研究發(fā)現，低水平VEGF患者的生存時間幾乎為高水平（＞500 pg/mL）患者的兩倍[130]。第5項VEGF研究為ECOG 4599試驗中的一項小型前瞻性附屬試驗[129]。研究發(fā)現，VEGF的基線血漿水平可預測PFS。另外，基線水平較高的患者對貝伐單抗聯合化療的有效率顯著優(yōu)于單獨化療，且低水平的VEGF對有效率或生存無預測價值。

2009版推薦D2。為了獲得組織以達到更為精確的組織學分類或研究目的，更新委員會支持通過合理的努力以獲得比常規(guī)細胞學標本更多的組織。

文獻更新。傳統上，不論腫瘤的組織學類型或分子亞型，IV期NSCLC患者均可選擇化療方案。而且，IV期NSCLC的診斷通常依賴細針抽取的細胞學標本，這些細胞學標本不足以為組織學分類或額外的細胞檢測提供充足數量的細胞。當治療選擇受限時，該方法可行。然而，新近數據表明此種模式正在改變。對于特定組織學亞型，一些藥物似乎更為有效或毒性較低（見指南全文中一線推薦A2、A5、A7及A8后的討論）。而且，最近的研究表明基于分子標記物選擇藥物可能會潛在地提高療效。整體上，這些趨勢已促使人們基于最大獲益與最低毒性的原則去采用最優(yōu)治療方案。

更新委員會亦已意識到參照組織學或分子分類納入樣本對在研以及籌備中的新藥或藥物聯合的臨床試驗的重要性。分子檢測有助于將NSCLC患者重新分為不同的亞組，從而在各亞組應用不同的最佳治療方法。一些研究，如：為對厄洛替尼或吉非替尼產生獲得性耐藥的患者研發(fā)新藥，報道了在臨床過程中接受連續(xù)活檢的患者中可觀察到EGFR TKI治療的獲得性分子改變。

因此，尤其是在患者的常規(guī)治療中，更新委員會支持為獲取比常規(guī)細胞學標本更多的組織而進行的合理的努力。更新委員會意識到，對于患者的控制來說，區(qū)分鱗癌與非鱗癌NSCLC或獲得可用于分子檢測的額外組織的能力可能是很有價值的，但并不是必不可少的。例如，能排除NSCLC患者中鱗癌組織學類型的情況下可使腫瘤學家考慮應用可使患者死亡危險降低20%-30%的藥物，這可能會使患者的中位生存時間延長大約2個月。當考慮使用創(chuàng)傷性更強或額外的活檢時，如中心活檢，主治腫瘤學家必須平衡基于選擇藥物的改善療效的潛能與延誤治療設計到的和/或活檢本身對患者個體的危險。

對于方法和研究的全部討論，包括表2列出的方法和研究，可參考指南的網絡版，可登陸www.asco.org/guidelines/nsclc；也可從基于指南的臨床工具與資源中獲得。

未來研究方向

IV期NSCLC患者的生存現狀仍不容樂觀，在疾病治療過程的任一時間，所有的合格患者均應被鼓勵參與到臨床研究試驗中。更多有關改善醫(yī)生與IV期NSCLC患者的溝通策略的研究可能會改善共同決策的制定，并提高研究的參與性。

更新委員會用于評價的現有數據促進了對老年患者和/或PS欠佳患者的特別關注。今后的研究需關注這些亞組。在今后的研究中，應以利用老年評估方法確定的生理年齡來定義老年人。PS≥2分的NSCLC患者應區(qū)別于受合并性疾病損害的患者。

最新的臨床試驗發(fā)現了其它一些具有預后和/或預測價值的腫瘤或患者特征，包括組織學類型（鱗癌 v 非鱗癌）[27]、分子亞組（EGFR突變、EGFR擴增、EGFR表達、或KRAS突變）[58,87,91,92,104,113]、曾接受過的治療數量（曾接受過0、1或≥2次治療）[72,73]、曾接受的治療時間[72]、吸煙狀態(tài)（包括從不吸煙者[終生＜100支][57,74,140]、既往輕微吸煙者[＜15包-年]、以及嚴重吸煙者[≥15包-年]）[55,74,140]以及亞裔[58,74]。盡管在納入中可能存在不平衡性，今后的臨床試驗應考慮以下方面：使患者獲益最大，并根據包括PS、性別、吸煙狀態(tài)、曾接受過的治療以及分子特征等預后因素進行分層。在應用于前瞻性臨床試驗中之前，應優(yōu)化并標準化用于腫瘤組織分子檢測的工具。最理想的情況是，改進新技術，以使它們能更靈活地應用于社區(qū)醫(yī)療中。

患者-醫(yī)生溝通

與指南推薦不同，該部分描述的一致性意見并非基于系統評價中的證據，而是基于利用問卷、調查、采訪、辦公室咨詢觀察和分析以及其它定性研究方法的文獻。

NSCLC患者通常伴有復雜的醫(yī)學、心理學及社會問題，在探討治療之前醫(yī)生必須考慮這些問題。例如，肺癌患者會出現由于診斷為預后不良的NSCLC而情緒低落、喪失自我、懼怕疼痛和死亡和/或失落感。由于其與吸煙有關，肺癌具有特殊的社會惡名。一些患者很憤怒，因為他們從不吸煙卻被強加上吸煙的這種社會恥辱。時間和培訓的不足、系統水平的障礙和/或患者因素，如對疾病和治療的誤解，對醫(yī)生的有效溝通構成障礙。

有關醫(yī)生與NSCLC患者溝通的研究發(fā)現醫(yī)患溝通間存在如下問題：錯失表達同情的機會[141]、臨床醫(yī)生使用責備詞語、缺乏預后討論（20%的患者無意討論預后信息）[142]，且不同種族/倫理背景下醫(yī)生與患者間缺乏信息交流與信任。

盡管有效的溝通較難以實現，研究表明強化訓練有助于醫(yī)生與癌癥患者間更有效地交流[141,144]。提供一個僅限于治療方案討論的對話，不失為一種讓患者參與到共同決策制定中的方法；醫(yī)生應采用個性化描述的方式告知患者他或她的個體危險及獲益。支持IV期NSCLC制定共同治療決策的另一因素為監(jiān)護者的作用，有助于臨床腫瘤學家闡明有益的信息[143,145,146]。在治療方案部分，獲益與危險間的平衡很重要。肺癌患者樂于接受治療（如化療）的出發(fā)點差異懸殊[147-149]。醫(yī)生們推斷的NSCLC患者樂意接受治療的想法可能并不準確，或可能與患者的態(tài)度表現不一致[147]。肺癌患者可能過高估計了潛在毒性治療的生存獲益[150,151]。因此，評估患者的偏好以及他/她對IV期NSCLC化療或生物治療危險與獲益的了解，對于醫(yī)生來說是明智的[150]。整個指南對NSCLC治療的獲益與危險也進行了深入討論，并建議醫(yī)生考慮使用協商語氣。

健康狀況差異

指南的該部分基于對文獻的系統審視。在肺癌中，種族與民族差異顯著。對于肺癌的所有分期，與白種人相比，其它種族及少數民族的預后較差。肺癌公共衛(wèi)生服務的差異歸因于患者的危險行為（吸煙、煙霧吸入、以及每天吸煙的數目）、社會經濟狀態(tài)（包括受教育水平）、健康服務的水平、以及合并性疾病[152-154]。健康差異通常是由于公共衛(wèi)生服務提供者與患者間的溝通不力。當患者接受相同的治療時，種族組別間的預后差異最小化[152]。對接受公共衛(wèi)生服務產生的這些差異的認識應在IV期NSCLC臨床實踐指南更新的背景下進行考慮，且公共衛(wèi)生服務的提供者應為所有的患者提供最高水平的癌癥治療。

指南所討論的藥物的經濟成本不同，而且盡管成本-效益分析不在指南范疇內且不會影響推薦，但表3依然提供了基于醫(yī)療保險與醫(yī)療救助中心（Rochville, MD）的數據的粗略花費以供參考。

ASCO指南

ASCO實踐指南基于當時已發(fā)表的臨床證據和文獻，反映了專家們的共識，旨在幫助醫(yī)生制定臨床決策，并提出今后研究的問題及思路。由于腫瘤學方面科學信息的急速發(fā)展，自指南提交至發(fā)表以來，新的證據可能已出現。指南并未持續(xù)更新，故可能未反映最新的進展。指南并不能解釋患者間的個體差異，且不能認為指南納入了所有適當的治療方法或排除了其它治療。依照對患者的獨立經驗與了解以決定患者最佳的治療措施，是臨床醫(yī)生或其它公共衛(wèi)生服務提供者的責任。因此，遵從何種指南均屬自愿，醫(yī)生應根據每一患者的具體情況而制定最終的治療方案。ASCO指南描述了在臨床實踐中方法及治療的使用，但不能在臨床試驗的背景下主觀地使用這些干預措施。對起于或與ASCO指南使用相關的對患者或物品的損害或破壞，或任何錯誤或遺漏，ASCO均不承擔責任。

GUIDELINE AND CONFLICTS OF INTEREST

The Update Committee was assembled in accordance with ASCO's Conflict of Interest Management Procedures for Clinical Practice Guidelines. Membersof the panel completedASCO's disclosure form,which requires disclosure of financial and other interests that are relevant to the subject matter of the guideline, including relationships with commercial entities that are reasonably likely to experience direct regulatory or commercial impact as the result of promulgation of the guideline. Categories for disclosure include employment relationships, consulting arrangements, stock ownership, honoraria,research funding, and expert testimony. In accordance with the Procedures, the majority of the members of the Committee did not disclose any of these relationships. Disclosure information for each member of the Committee is published adjunct to this guideline.

DEDICATION

This guideline is dedicated to the memories of Karen Parles and Anita Johnston who, while living with NSCLC, educated,influenced, and inspired countless clinicians, researchers,advocates, and others with and affectedbyNSCLC. Their work and their memories will continue to do so.

AUTHORS' DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

Although all authors completed the disclosure declaration, the following author(s) indicated a financial or other interest that is relevant to the subject matter under consideration in this article.Certain relationships marked with a “U” are those for which no compensation was received; those relationships marked with a“C” were compensated. For a detailed description of the disclosure categories, or for more information about ASCO's conflict of interest policy, please refer to the Author Disclosure Declaration and the Disclosures of Ρotential Conflicts of Interest section in Information for Contributors.

Employment or Leadership Position: None Consultant or Advisory Role:Julie Brahmer, Eli Lilly (C), ImClone Systems(C); Joan H. Schiller, Genentech (C), AstraZeneca (C), Pfizer(C), Eli Lilly (C)Stock Ownership:NoneHonoraria:Sherman Baker Jr, Lilly Oncology; Janessa L. Laskin, Hoffman-La Roche,Eli Lilly, AstraZenecaResearch Funding:Christopher G. Azzoli,Allos Therapeutics, sanofi-aventis, Genentech BioOncology;David H. Johnson, Merck; Janessa L. Laskin, Hoffman-La Roche; David G. Pfister, sanofi-aventis, Eli Lilly, Astra-Zeneca, Genentech; Joan H. Schiller, ArQuele, Pfizer, MerckExpert Testimony:NoneOther Remuneration:Willam Pao,Molecular MD

AUTHOR CONTRIBUTIONS

Conception and design:Christopher G. Azzoli, Giuseppe Giaccone

Administrative support:Christopher G. Azzoli, Sarah TeminCollection and assembly of data:Christopher G. Azzoli, Sarah Temin Data analysis and interpretation: Christopher G. Azzoli,Sherman Baker Jr, William Pao, David H. Johnson, David G.Pfister, Joan H. Schiller, Thomas J. Smith, Giuseppe GiacconeManuscript writing:Christopher G. Azzoli, Sherman Baker Jr,Sarah Temin, William Pao, David H. Johnson, David G. Pfister,Joan H. Schiller, Thomas J. Smith, John R. Strawn, Giuseppe Giaccone

Final approval of manuscript:Christopher G. Azzoli, Sherman Baker Jr, William Pao, Timothy Aliff, Julie Brahmer, David H.Johnson, Janessa L. Laskin, Gregory Masters, Daniel Milton,Luke Nordquist, David G. Pfister, Steven Piantadosi, Joan H.Schiller, Reily Smith, Thomas J. Smith, John R. Strawn, David Trent, Giuseppe Giaccone