乳腺癌的分子靶向治療研究進展

付慧英 陳江龍 葉穎俊

乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一,其發病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。目前常規的治療手段包括傳統的手術治療以及術后化療,以及雌、孕激素受體陽性的患者還可以選用的內分泌治療。近年來,隨著腫瘤分子生物學研究的日趨深入,乳腺癌的分子靶向治療在乳腺癌治療中越來越被廣泛應用并取得了顯著療效,已成為繼手術、放療和化療三大傳統模式之后一種全新的生物治療模式,也是當前乳腺癌治療領域研究的熱點。本文就乳腺癌分子靶向治療的新進展作一綜述。

1 抗 HER-2治療的研究進展

表皮生長因子受體(epithelia growth factor recep tor,EGFR)表達于除造血細胞外的各種組織,屬于 I型酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)受體家族有 4個成員,分別為 HER-1(也稱 EGFR)、HER-2(也稱 ErbB2)、ErbB3和 ErbB4,這些受體與特異配體結合后通過有絲分裂原活化蛋白激酶途徑和磷脂酰肌醇 3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途徑促進細胞的增殖。約有 30%的乳腺癌患者存在 HER-2擴增或過表達,且其在乳腺癌的發生發展過程起著重要的作用,是目前治療的主要靶點。主要包括以下幾個方面:

1.1 單克隆抗體

1.1.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗(赫塞汀)是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER-2)的細胞外部位。其作用靶點是HER-2基因調控的細胞表面p 185糖蛋白。其作用機制包括:通過與 HER-2受體結合而阻斷生長因子信號傳導,從而干擾生長因子對腫瘤細胞的調節作用;通過抑制HER-2/neu蛋白與RTK超家族的其他成員發生交聯形成異質二聚體,減弱細胞生長信號的傳遞;通過加快過度表達 HER-2受體的降解和吸收,以減少后者細胞表面密度;曲妥珠單抗的抗血管生成作用涉及血管內皮生長因子和其他血管生成因子的下調。曲妥珠單抗已被用于臨床試驗,作為單藥治療HER 2過度表達的轉移性乳腺癌。美國 FDA于 1998年批準其用于治療 HER-2過度表達的轉移性乳腺癌。2004年歐盟批準其用于HER-2陽性的轉移性乳腺癌的一線治療。

1.1.2 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種新的 HER-2重組單克隆抗體,與HER-2胞外受體結構域Ⅱ區結合,抑制二聚體形成從而抑制之后的信號轉導通路。與曲妥珠單抗不同,其既對 HER-2高表達的乳腺癌有效,也對HER-2低表達的乳腺癌有效。2007年ASCO會議上公布的Ⅱ期臨床試驗結果表明其對曲妥珠單抗聯治療失敗的 HER-2陽性乳腺癌患者有顯著療效。目前正在進行帕妥珠單抗治療 HER-2低表達晚期乳腺癌的 2期臨床研究。Baselga等的研究顯示帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗(赫賽汀)對經治Her-2陽性乳腺癌患者具有確鑿的抗腫瘤活性。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑 抑制表皮生長因子受體(EGFR)信號通路的一個途徑是抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。這類藥物的主要機制是競爭性抑制 ATP與 EGFR的酪氨酸激酶部分的結合,從而抑制了EGFR的自身磷酸化。

1.2.1 吉非替尼 吉非替尼是一種口服,可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,為苯胺奎哪唑啉化合物,有明顯的體內外抗腫瘤活性。臨床前研究顯示,對內分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系中 EGFR表達水平上升。吉非替尼可以抑制對內分泌治療抗拒的 MCF-7細胞系的生長,吉非替尼阻斷 EGFR自身磷酸化及 erk l/2MARK信號傳導通路有關。吉非替尼還可以通過抑制 EGFR酪氨酸激酶抑制劑而抑制 Her-2信號傳導。因此,有人提出聯合使用曲妥珠單抗和吉非替尼可能對抑制Her-2陽性乳腺癌有協同作用。目前一些臨床前的試驗已獲相似結果。

1.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑,可以同時作用于 EGFE和 HER-2。拉帕替尼可以進入細胞內,與酪氨酸激酶受體的胞內結構域結合,完全阻斷其下游的信號轉導。在 Her-2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中,拉帕替尼也具有較高的有效率,且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結構為小分子,與曲妥珠單抗不同,能夠透過血腦屏障,對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。

2 血管生成拮抗劑

腫瘤的生長和轉移依賴于新血管生成,開發血管生成抑制劑是腫瘤研究最為活躍的領域之一。而其中研究多的是血管內皮生長因子(VEGF)。血管內皮生長能促進內皮細胞的有絲分裂,延長細胞的存活期,提高細胞周圍基質降解過程中所需酶的表達,增加血管的通透性等。同時,實驗研究顯示,VEGF在乳腺癌的發生、發展以及預后方面起重要作用。VEGF在抑制血管內皮細胞凋亡的同時還可能抑制乳腺癌細胞的凋亡,導致內分泌治療及化療治療的抗拒作用。

2.1 血管生成抑制劑 臨床試驗中的血管生成抑制劑主要包括馬立馬司他(Marimastat)、反應停、TNP470、VEGF單克隆抗體、蘇拉明等。

2.2 貝伐單抗 貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體,可識別 VEGF的所有異構體,對經多程化療的轉移性乳腺癌有一定療效。2005年ASCO會議上報告了ECOG結果,這項Ⅲ期多中心隨機試驗將 7l例局部晚期或復發轉移乳腺癌一線治療患者隨機分為兩組,一組單藥紫杉醇,另一組在此基礎上加貝伐單抗。結果顯示,聯合貝伐單抗組比單藥組可以提高無進展生存率從 6.11個月到 10.9個月,對晚期乳腺癌貝伐單抗聯合紫杉醇的療效優于單用紫杉醇。

3 COX-2抑制劑

環氧化酶-2(COX-2)是前列腺素(PC)合成過程中的重要酶,COX-2在巨噬細胞及腫瘤細胞組中會被生長因子、細胞因子及原癌基因、促瘤劑誘導并激活。在乳腺癌(尤其是轉移性乳腺癌)中檢測到 COX-2的高表達。研究表明 Her-2過度表達的乳腺癌中,COX-2的過度表達率和表達水平明顯高于 Her-2陰性組。

塞來昔布塞來昔布(Celecoxib)是一種選擇性 COX-2抑制劑,長期使用不增加患者發生消化性潰瘍的危險,較非選擇性NSAIDs安全性高。臨床試驗有報道塞來昔布聯合曲妥珠單抗治療曲妥珠單抗耐藥的轉移性乳腺癌患者有效果。塞來昔布和依西美坦作用于不同的靶點(COX-2與芳香化酶),實驗結果表明兩藥聯合療效優于單藥應用,故對乳腺癌患者,兩藥聯合的療效優于單一用藥。

4 新治療靶點和藥物

4.1 P13K/Akt/roTOR通路抑制劑 P13K/Akt/roTOR通路在許多細胞中扮演著調控增殖、生長、生存和代謝的角色。其下游產物m TOR是蛋白翻譯過程中的一個重要調節點。通常情況下,由于PTEN基因的存在該通路不被激活;但是由于各種原因所致的PTEN基因的缺失,該通路的上游 P13K可被酪氨酸樣生長因子受體激活,從而引起一系列致瘤過程。這類藥物主要包括有 P13K抑制劑(LY 294002和 Wortmannin)、Akt抑制劑(哌立福新)、m TOR抑制劑曲(西立濱)。以及新一代 P13K/AkL/InTOR通路抑制劑,NV-BEZ235是 P13K和mTOR雙重抑制劑。它能逆轉由于 p110.alpha,E545K和H 1047R基因突變而導致的 P13K/Akt/mTOR通路過度活化。在體外試驗中,NVP.BEZ235對由于基因突變而對曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細胞系的增殖有很強的抑制作用。

4.2 Src酪氨酸激酶抑制劑 Src是最早被發現的一個癌基因,它是一個非受體酪氨酸激酶家族中的一員,其他成員包括Fyn、Yes、Lyn、Lck、Hck、Blk、rsr。 Src激酶可以與多種受體蛋白結合從而發揮調節細胞增殖、分化、黏附、運動、侵襲及血管生成的過程。而這些受體及其配體在包括乳腺癌的多種腫瘤中都是過度表達的。近年來的研究逐漸發現,Src激酶介導的信號轉導與乳腺癌的關系,Src也成為乳腺癌新的治療靶點。目前較新的 Src抑制劑有:Dasatinib(BMS-354825)、AZD-0530和SKI-606。它們都是通過與 Src激酶的ATP位點競爭性結合來發揮作用的。

5 小結與展望

分子生物學的飛速發展推動了乳腺癌治療的進步,分子靶向藥物已成為繼化學藥物,激素類藥物之后的又一類新型藥物,并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。但是,在應用這些藥物的同時也要看到這類藥物價格昂貴,單藥作用溫和的特點。嚴格把握用藥指征,合理選擇用藥時機和適當配合傳統的手術及放化療,才能達到個體化的最佳治療效果。同時,隨著研究的不斷深入,會有更多的靶向治療藥物面世,屆時必定能極大地豐富乳腺癌治療的手段和選擇。