三黃片中鹽酸小檗堿含量測定若干問題的討論

周華楊 覃志高

廣西壯族自治區南寧食品藥品檢驗所，廣西 南寧 530001

三黃片是一種臨床上較為常用的甲類非處方中成藥，具有清熱解毒、瀉火通便的作用[1]，被中國藥典一部[2]所收載，其處方組成為：大黃、鹽酸小檗堿、黃芩浸膏，并規定了大黃素和大黃酚的含量測定方法。近年來，為了謀取更大利益，不法商家針對標準中無鹽酸小檗堿含量測定這一缺陷，減少鹽酸小檗堿的投料量甚至以其他藥材代替使用以達到節省成本的目的。為杜絕這一情況的發生，國家藥品監督管理部門于2008年11月頒布了三黃片的補充檢驗方法[3]，增加了鹽酸小檗堿的含量測定項目，作者根據該補充檢驗方法進行檢驗時，發現鹽酸小檗堿及其對照品的使用及計算存在不妥之處，現提出來，供有關部門修訂時參考。

1 標準現狀及對照品說明書內容

1.1 藥典[2]相關內容 2005年版藥典一部中三黃片的處方為：大黃300g，鹽酸小檗堿5g，黃芩浸膏21g，經過生產工藝，最后壓制成1000片。

1.2 補充檢驗方法[3]相關內容 本品每片含鹽酸小檗堿（C20H18ClNO4·2H2O）不得低于4.36mg。

1.3 對照品說明書相關內容 鹽酸小檗堿對照品系供中國藥典一部黃連、功勞木、黃柏、木香檳榔丸、牛黃上清丸和衛生部標準中藥成方制劑第8冊小敗毒膏、第9冊千金散、新藥轉正標準第6冊傷樂氣霧劑及中國藥典二部鹽酸小檗堿片、鹽酸小檗堿膠囊等項下鑒別或含量測定用（批號為1107 13-200910的對照品要求在105℃干燥5小時后使用，按含C20H18ClNO4為97.9%計；批號為100713-200911的對照品標明使用前無需處理，按含C20H18ClNO4為86.8%計；2份說明書所標明的分子量均為371）。

2 存在問題與修改建議

2.1 投料量與標準規定的差異 上述藥典內容表明，鹽酸小檗堿5g最后壓制成1000片，每片的理論含量應為5mg，而補充檢驗方法規定為不得低于4.36mg為理論量的87.2%，即相當于回收率應大于87.2%，筆者最近所檢測的8批次的三黃片，其含量均在4.5mg±0.1mg范圍內，假定生產廠家按100%投料，則回收率約為90%，則測定結果均沒有反映真實含量，導致這一情況發生的原因是鹽酸小檗在提取、純化的過程中有一定量的損失。為使檢測工作更科學、嚴謹，筆者認為，可以采用食品檢測普遍存在的實測含量與回收率結合使用的方法計算其含量，從而使測定結果更客觀、真實。另外，由于每片中鹽酸小檗堿的量僅為5mg，屬于較小劑量的規格，同時考慮到操作過程中的損失，筆者認為將其含量的低限放寬至標示量的85%（即：5×85%=4.25mg）可以進一步降低由于檢驗方法不夠完善而給生產廠家帶來的風險。

2.2 說明書內容規定的限制 對我國目前藥品檢測來說，對照品基本上來源于中國藥品生物制品檢定所，其提供的化學對照品應當能滿足藥品檢測領域的所有項目檢測，但該說明書所列舉的適用范圍并不包括三黃片中鹽酸小檗堿的含量測定，而在實際工作中又別無選擇，只能用該對照品對三黃片等含鹽酸小檗堿的的品種進行含量測定，顯得沒有依據。故筆者認為，如果化學對照品鹽酸小檗確實能適用于所有藥品中鹽酸小檗堿成分的檢測，其說明書的上述適用范圍的描述應該刪除，方能消除使用人員的誤解與困惑。

2.3 說明書中分子量有誤 2份說明書上給出的分子量均為371，經查詢，該分子量有誤，在2010年版藥典二部中鹽酸小檗堿二水合物[4]的分子量為407.85，水[4]的分子量為18.02，則鹽酸小檗堿無水物的分子量應該為407.85-18.02×2=371.81，根據藥典[4]中的原子量表及鹽酸小檗堿的分子式計算計算其分子量：12.011×20+1.008×18+35.453+14.007+15.999×4=371.82結果與上述計算一致，故建議盡快對對照品說明書中的分子量進行修改。

2.4 含量換算的建議 上述2個批號的對照品對含量的描述分別為：105℃干燥5小時后使用，按含C20H18ClNO4為97.9%計；使用前無需處理，按含C20H18ClNO4為86.8%計，前者是干燥使其失去所有水分后的實際值，后者是不進行干燥處理直接進行折算。由于此時說明書中給出的均為無水物的含量，而三黃片中則是要求計算其二水合物的量，這樣就產生換算的問題，如果檢驗人員稍不注意，僅以上述含量進行計算，無疑導致計算上的錯誤，建議直接在說明書的相關內容處標明“如果要折算為C20H18ClNO4·2H2O計算最終含量，則需將結果乘以1.097（407.85/371.81）”則可以避免這種情況的發生。

3 討論

3.1 對照品使用前處理的爭議 鹽酸小檗堿化學對照品的使用問題一直以來倍受爭議，王會如[5]等與鄭梓揚等曾對批號為110713-200208及110713-200609的鹽酸小檗堿進行分析研究，前者特別提出要關注含量計算中的折算問題，后者側重于使用前干燥處理的時間影響因素，樂健等研究認為：由于鹽酸小檗堿對照品在干燥時受溫度、環境濕度、干燥時間、冷卻方式等因素的影響，干燥處理后的水分含量不易恒定，因此105℃干燥5小時后使用并不是最好的對照品處理方法，建議采用日本藥典中使用對照品的同時測定水分。因條件所限，筆者未能深入研究，建議有關部門充分收集完整資料，進行徹底研究，以便給出鹽酸小檗堿對照品使用的最好方案，并在其使用說明書及相關檢驗標準進行修正，從而解決該對照品使用問題。

3.2 其他對照品使用建議 據中檢所網站公布，我國目前藥品檢驗中使用到的中藥及化學對照品有上千種，碰到與鹽酸小檗堿同樣問題的不在小數，有關部門也應該對這些品種進行研究，以徹底解決由于對照品數據不當而引起的藥品含量測定計算的錯誤。

[1]劉翠哲，陳大為．三黃片的研究概況[J]．中國中藥雜志，2007，32(l7)：1827－1829．

[2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（一部）[S]．北京：化學工業出版社，2005：328．

[3]國家食品藥品監督管理局藥品檢驗補充檢驗方法和檢驗項目批準件(編號2007002)[S]．2008：145－146．

[4]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S]．北京∶化學工業出版社，2010：639，411．

[5]王會如，呂崢崢，徐瑾，等．中藥與化學藥含量測定中使用鹽酸小檗堿對照品的計算方法差異探析[J]．首都醫藥，2008(2)：46－47．