抗病毒藥物在兒童的應用及安全性

孫麗紅

病毒是危害人類健康的一種重要病原體，具有高度的傳染性，且是許多其他疾病的病因。近年來，隨著病毒變異的不斷上升，抗病毒藥在我國醫院藥房的用量也在逐年增加，其年銷售額以平均15%的速度增長。除傳統的抗病毒藥外，新一代抗病毒藥不斷涌現，各種藥物之間的藥代動力學、抗病毒效能、臨床應用的安全性各不相同，在治療不同疾病時效果存在很大差異。尤其在兒童這個特殊人群，部分抗病毒藥尚缺乏長期、深入的臨床研究，如何正確選擇和合理使用抗病毒藥應引起兒科醫生足夠的重視。

1 抗病毒藥的分類及作用機制

1.1 逆轉錄酶抑制藥物

1.1.1 核苷類抗病毒藥物 齊多夫定是美國食品與藥品管理局批準用于愛滋病的第一個藥物。齊多夫定在體內磷酸化，形成活化型齊多夫定三磷酸，后者以假底物形式競爭病毒逆轉錄酶，幷滲入到正在合成過程中的單鏈DNA中，終止DNA鏈的延伸。拉米夫定是近年來新開發的一種高效抗病毒藥，該藥對愛滋病毒和乙型肝炎病毒均有很強的抑制作用。同類藥物有地丹諾辛、扎西他賓、阿波卡韋。

1.1.2 非核苷類抗病毒藥物 用于臨床的藥物有奈韋拉平、地拉韋定。此類藥物直接與病毒逆轉錄酶的活性中心結合，阻斷逆轉錄酶的活性，并特異性地抑制病毒的復制。奈韋拉平還可用于艾滋病感染的孕產婦，防止艾滋病母嬰間傳播。

1.1.3 蛋白酶抑制劑 目前人們逐漸認識到，艾滋病的gag基因編碼的前體蛋白P55由艾滋病蛋白酶催化進行水解，這一過程對于產生具有感染能力的成熟艾滋病病毒至關重要。奈非那韋、利托那韋、英地那韋等藥物通過與艾滋病蛋白酶的活性位點可逆性地鍵合而起作用。

1．2 抗流感病毒藥物

1.2.1 扎那米韋 是抗流感病毒的神經氨酸酶(唾液酸酶)抑制劑。神經氨酸酶為呼吸道病毒復制的關鍵酶，可使唾液酸和細胞表面蛋白間的化學鍵斷裂，從而使流感病毒從感染細胞中釋放，并在呼吸道中傳播。扎那米韋可選擇性抑制流感病毒表面的神經氨酸酶，抑制流感病毒的復制。該藥口服生物利用度極低。奧塞米韋是首個口服有效的神經氨酸酶抑制劑，生物利用度達80%。口服吸收后在人體內肝臟酯酶的作用下迅速轉化為活性成分，對甲、乙型流感均有效。

1.2.3 金剛烷胺 阻斷病毒復制周期中的包膜蛋白的通道功能，從而抑制病毒的復制。本藥特異性抑制甲型流感病毒，對乙型流感病毒無效。

1.3 抗肝炎病毒藥物

1.3.1 干擾素 是具有多種生物活性的糖蛋白，通過誘導機體組織細胞產生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的復制。分I型和II型兩大類。

1.3.2 恩替卡韋 恩替卡韋對野生型和耐拉米夫定的HBV具有較好的作用。對HBV聚合酶基因突變的分析提示了恩替卡韋對野生型HBV是有效的，而對耐拉米夫定的突變體則部分有效。葛蘭素史克公司己將恩替卡列入抗病毒聯合用藥，治療包括由對抑制病毒復制的核苷非核苷抑制劑耐藥的HBV突變體引起的HBV感染［1］。

1.3.3 甘草甜素 甘草甜素由甘草中提取，已廣泛用于治療慢性病毒性肝炎。該藥本身有免疫調節活性，可誘生干擾素，增強巨噬細胞和自然殺傷細胞的活性。

1.4 抗皰疹病毒藥物

1.4.1 阿昔洛韋 是目前抗皰疹病毒感染的首選藥物，在體內可被轉化為三磷酸化合物，干擾皰疹病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒復制。口服生物利用度低，血漿半衰期短，治療新生兒單純皰疹病毒感染、單純皰疹病毒性腦炎和免疫抑制兒童的原發性水痘(帶狀皰疹)。

1.4.2 伐昔洛韋 為阿昔洛韋的前體藥物，能迅速代謝為具有抗皰疹病毒活性的阿昔洛韋及人體必需氨基酸L-纈氨酸。用于治療帶狀皰疹比阿昔洛韋更有效。伐昔洛韋吸收好，轉化快，藥物濃度明顯高于口服母體藥物所形成的濃度。

1.4.3 更昔洛韋 在體內可被轉化為三磷酸化合物，后者與鳥苷三磷酸競爭相應的酶，而抑制病毒DNA合成。其抗巨細胞病毒作用強于阿昔洛韋。

1.4.4 溴己烯基脫氧鳥苷 對皰疹病毒有高度親和力，對帶狀皰疹病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒的lC50為阿昔洛韋的1/100。

1.4.5 二十二烷醇 是由22個碳原子串聯而成的，通過抑制HSV包膜與細胞膜之間的融合，抑制HSV感染。T1/2為3 h，用于治療復發的口腔及面部皰疹。本品于2000年被美國批準，已作為非處方藥在市場銷售。

1.5 抗呼吸道合胞病毒藥物

1.5.1 利巴韋林 為鳥苷類似物，在體內外可抑制多種DNA和RNA病毒核酸合成、阻止病毒復制，屬廣譜抗病毒藥，是目前用于治療呼吸道合胞病毒感染的首選藥物，也是治療流行性出血熱的首選藥物。可口服、吸入和靜脈給藥，吸入給藥(加蒸餾水10 ml稀釋)全身不良反應少，效果肯定。

1.5.2 鹽酸阿比朵爾 為非核苷類化合物，可通過直接殺傷病毒和誘導內源性干擾素產生發揮抗病毒效應。主要用于甲、乙型流感病毒感染的防治。新近研究表明，該藥對呼吸道合胞病毒也有明顯殺傷和抑制作用。

1.5.3 帕利珠單抗 為合成人源化呼吸道合胞病毒單克隆抗體，可明顯抑制糖蛋白上A位點抗原決定蔟的表達，從而抑制呼吸道合胞病毒的復制。推薦預防劑量為15 mg/kg，于流行季節每月肌內注射1次。

1.6 抗腸道病毒藥物 目前藥物只有普來可那立，其主要通過與腸道病毒的蛋白衣殼結合而干擾腸道病毒對宿主細胞的吸附和脫殼，具有廣譜抗微小RNA病毒活性。該藥口服生物利用度高，半衰期長，能滲透至腦脊液內。常用于腸道病毒性腦膜炎患兒。最近研究顯示，其可用于治療新生兒腸道病毒感染(耐受性好)。

2 抗病毒藥的兒童藥代動力學特征

在兒童這個特殊人群所進行的抗病毒藥藥代動力學研究很少，尤其是在嬰幼兒。目前臨床應用的50余種抗病毒藥中，僅20余種有兒童的相關研究資料，一般認為有以下共同特征:①口服易吸收，1～3 h達血藥濃度高峰。②兒童半衰期和作用持續時間較成人短。③主要經腎臟排泄。

3 抗病毒藥在兒童的應用及安全性評價

病毒性疾病是人類常見病、多發病。兒科許多疾病均由病毒引起，對病毒感染患者，如果處理不當，容易引起院內感染，小兒患者更是如此。近幾年來，病毒引起人類疾病較其他病原體感染更為多見，抗病毒藥物有所增加。

3.1 抗病毒藥在兒童常見疾病中的應用

3.1.1 水痘(帶狀皰疹) 水痘是兒童常見傳染病，阿昔洛韋、伐昔洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、溴呋啶等廣泛應用于新生兒單純皰疹病毒感染、單純皰疹病毒性腦炎和原發性水痘。更昔洛韋有致癌和影響生殖能力的遠期毒性，兒童使用本藥應充分權衡利弊，哺乳婦女在用藥期間應停止哺乳。

3.1.2 流行性感冒(簡稱流感)，是由流感病毒引起的一種呼吸道傳染病。利巴韋林，具有廣譜抗病毒作用，對RNA病毒、DNA病毒均有作用，但對RNA病毒的作用遠高于DNA病毒。美國已批準該藥霧化制劑治療兒童呼吸道合胞病毒感染。奧塞米韋和扎那米韋均可用于流感的治療和預防。二者治療流感患兒，可縮短病程。發病后24 h內使用較24～48 h使用效果更明顯。奧塞米韋口服的生物利用度高達75%。扎那米韋適用于流感早期，且越早給藥效果越好，扎那米韋口服生物利用度低，臨床上使用霧化制劑。

3．1.3 肝炎 HBV、HCV感染為世界性的傳染病，兒童多通過母嬰傳播而獲得肝炎病毒感染。近年來，抗HBV、HCV治療有較快的發展，抗HBV藥物有α-干擾素、peg-干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定等，抗HCV藥物有α-干擾素、利巴韋林，以上藥物在成人患者中有較多研究，并取得良好的效果，有研究者用干擾素α、利巴韋林、金剛烷胺聯合治療方案能夠逆轉干擾素α抵抗狀態［2］。但目前在兒童中能使用的藥物較成人有限。美國批準α-干擾素、拉米夫定用于2歲以上兒童慢性乙肝的治療，我國批準于12歲以上兒童慢性乙肝的治療。美國準許α-干擾素或α-干擾素聯合利巴韋林用于3～17歲兒童丙型肝炎的治療。

3.1.4 艾滋病 母嬰傳播是兒童感染艾滋病的主要途徑，嬰兒和兒童HIV感染約90%是通過母嬰傳播(垂直傳播及母乳喂養)而獲得，在生后1年內有38%死亡，2年內有55%的兒童死亡，很少能長大成人。在兒童使用的藥物有司他夫定和齊多夫定、拉米夫定和恩曲他濱、地達諾新、依法韋侖、奈韋拉平。恩夫韋地也獲準在兒童使用。

3.2 抗病毒藥不良反應與兒童應用的安全性

3.2.1 中樞神經系統毒性主要在使用EFV治療的患者中常見。患者神經系統癥狀包括注意力不集中、頭暈、失眠、噩夢以及罕見的幻覺［3］，長時間使用可影響嬰幼兒認知功能發育和學齡兒童的學習表現。部分兒童可出現與抑制相反的激惹、多動和抽搐等癥狀。

3.2.2 腎毒性 隨著抗病毒藥物的日益廣泛應用，有關抗病毒藥物導致腎臟損害的病例報告也日益增多.抗病毒藥物主要以原形經腎臟排泄，由于在尿液中溶解度較低，在大劑量使用或有效血溶量不足時，多能形成結晶、沉積于腎小管，從而導致腎小管內阻塞引發急性腎衰竭。常見的藥物如下:阿昔洛韋、更昔洛韋、地那韋、西多福韋等。

3.2.3 胃腸道反應 這可能是最常見、也是最早出現的不良反應。在我國使用的一線抗病毒藥物幾乎都可引起胃腸道反應。患者主要癥狀包括惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等。

3.2.4 肝臟毒性 幾乎所有的抗病毒藥物都存在肝臟毒性，并且許多使用聯合抗病毒治療的患者可出現無癥狀的轉氨酶升高。

3.2.5 過敏反應 所有藥物均可出現過敏反應。過敏反應通常發生在藥物使用后最初的6周，患者常表現為斑丘疹、發熱、黏膜改變和轉氨酶升高。

由于目前病毒性疾病的病原學診斷尚未進入兒科臨床實驗室的常規檢查，使醫師無法做出或者忽略具體的病原學診斷，而且，除少數幾種病毒外，缺乏特異、有效的抗病毒治療藥物［4］。這就給醫師的診斷和治療帶來困難，要求兒科臨床醫師要深入認識小兒病毒性疾病的病因、病理生理、臨床表現特點，并根據抗病毒藥物的特點，合理用藥。

［1］Tenney DJ，Levine SM，Rose RE，et al．Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions invirusalready resistant to Lamivudine．Antimicrob Agents Chemother，2004，48(9):3 498

［2］祁利強，夏雪山，抗丙肝病毒藥物．食品與藥品，2007，9(06A):66．

［3］AdkinsJC，NobleS．Efavirenz．Drugs，1998，56(6):1055-106．

［4］董永綏，方峰．在診治小兒病毒性疾病中亟待解決的問題．中華兒科雜志，2002，40(7):75．