泛耐藥鮑曼不動桿菌的防治進展

王臨英綜述，黃文祥審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院感染科 400016)

鮑曼不動桿菌(acinetobacter baumannii，AB)是需氧不發酵糖類革蘭陰性桿菌，廣泛分布于水、土壤、醫院環境和人體的皮膚表面，屬于條件致病菌，并且是住院患者常見的病原體，尤其是有免疫缺陷和重癥監護病房(intensive care unit，ICU)監護室的患者。主要引起醫院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)、菌血癥、尿路感染、傷口感染、繼發性腦膜炎，亦可引起腹膜炎、心內膜炎、眼內炎等感染。近年來，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等的應用以及介入性醫療操作的廣泛開展，鮑曼不動桿菌已成為醫院感染和機會感染的主要病原菌，并且出現多重耐藥(multidrug resistant，M DR)甚至泛耐藥(pan-drug resistant，PDR)不動桿菌日趨增多。

PDR鮑曼不動桿菌，即對所有常規檢測的抗菌藥物均耐藥(包括氨芐西林/舒巴坦、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、氨曲南、環丙沙星、安伐沙星、莫西沙星、加替沙星、阿米卡星、亞胺培南和美羅培南)，但多黏菌素類除外[1]。由于PDR日趨增多，特別是在IC U、嚴重燒傷病房。耐藥菌株對目前常用的抗菌藥物幾乎均可耐藥，并且容易通過交叉感染在醫院內暴發流行，給臨床抗感染治療帶來很大困難。

1 流行趨勢

在20世紀90年代，世界各地相繼出現了MDR不動桿菌、PDR不動桿菌的流行，逐漸引起了人們的關注。自1991年美國首例碳青霉烯類耐藥的不動桿菌(carbapenem-resistance in acinetobacter baumannii，CRAB)報道以來，世界各地陸續出現此類菌株。1998年5月在臺灣國立大學醫院發現PDR不動桿菌后持續在醫院中存在。臺灣的一家教學醫院，2002～2003年，發生過2次PDR鮑曼不動桿菌的克隆傳播。在韓國、巴西等醫院均發生過MDR鮑曼不動桿菌暴發。

1996～2003年，北京協和醫院分離的鮑曼不動桿菌對于亞胺培南的耐藥率不到5%，2004年，CRAB急劇增加。在ICU，鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率高達55.4%，而在普通病房也達到20.2%，而且這些菌株均表現為PDR菌株。2004年1～6月，北京協和醫院各病房發生了PDR鮑曼不動桿菌的暴發流行，波及全院20多個病房，其中40%為感染。病例回顧分析發現菌血癥的病死率達到40%[2]。2004年浙江大學附屬第一醫院也發生了PDR鮑曼不動桿菌的垂直傳播，2個主要克隆株涉及ICU、肝移植、急診監護室和腎內科等科室。2007年中國CHINET細菌耐藥性監測顯示，MDR鮑曼不動桿菌在全國12所教學醫院的檢出率為47.7%，其中鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥率達到37.6%，對美羅培南耐藥率達到42.7%[3]。

2 耐藥機制

2.1 對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥 鮑曼不動桿菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥除與產生β-內酰胺酶有關以外，還與外膜孔蛋白(outer membrane pofins，OMP)合成減少、青霉素結合蛋白(penicillin-binding protein，PBPs)親和力下降有關，而 β-內酰胺酶的產生最為常見。質粒或染色體編碼的β-內酰胺酶是不動桿菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的主要原因。此外，此菌不僅能產生AmpC酶、金屬酶、ESBLs、苯唑西林水解酶，而且還能夠改變外膜通透性[4]。

2.2 對喹諾酮類抗菌藥物耐藥 鮑曼不動桿菌對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥最常見由喹諾酮耐藥決定區域的gyrA和parC基因發生突變后編碼DNA解旋酶結構改變而引起[5-6]。這一蛋白結構的改變導致喹諾酮類藥物與DNA-酶復合體的親和力下降。gyrA基因和parE基因同時發生突變的變異株比只發生單突變(gyrA或gyrB或parC或parE)的變異菌株對喹諾酮類藥物有更高的耐藥性，大都呈現較高水平的耐藥;發生3點突變的變異株都是屬于高水平耐藥菌株。gyrA的突變是臨床分離株對喹諾酮類藥物的主要耐藥機理，parC基因的突變只是使耐藥菌對喹諾酮類藥物的耐藥上升到更高的水平。此外，細菌特異性外膜蛋白丟失、外膜蛋白數量的下降以及外排泵的過度表達，均可導致藥物在細菌體內積蓄下降，同樣也可引起交叉耐藥[7]。

2.3 對氨基糖苷類抗菌藥物耐藥 鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類抗菌藥物耐藥最主要的因素是氨基糖苷類修飾酶(aminoglycoside-modifying enzymes，AM Es)，包 括 乙 酰 轉 移 酶(AAC)、磷酸轉移酶(APH)和核酸轉移酶(AAD)，這些酶能將氨基糖苷類抗菌藥物的游離氨基乙酰化、游離的羥基磷酸化、核苷化，使藥物失效。

2.4 對碳青酶烯類抗菌藥物耐藥 鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥，主要原因在于其產生一種β-內酰胺酶即ARI-1，可水解碳青霉烯類藥物。細菌外膜蛋白OprD2是亞胺培南進入菌體的特異性通道，該蛋白的表達降低或缺失，會使亞胺培南在菌體內達不到有效藥物濃度，是引起細菌對亞胺培南耐藥的主要原因。且Mussi等研究發現相對分子質量為29000或相對分子質量為33000～36000的外膜蛋白的缺失與亞胺培南的耐藥有關。

3 藥物治療

3.1 單藥治療

3.1.1 碳青酶烯類 全球范圍內鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類的耐藥率已出現快速增長，但存在明顯的地區差異，有些地區大多數鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類的敏感性仍然比較高。此外，社區醫院或偏遠地區醫院CRAB也較少見，仍可選擇碳青酶烯類治療。也有報道顯示在碳青酶烯類中不同品種的敏感性也有差異，有時碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌的體外藥敏與體內抗菌活性不完全一致。因此，即使臨床分離鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類耐藥，在沒有其他備選抗菌藥物時，可嘗試用碳青酶烯類聯合其他抗菌藥物，但劑量應加大。

3.1.2 舒巴坦 舒巴坦是一種半合成的β-內酰胺酶抑制劑，與其他酶抑制劑明顯不同的是，它能不可逆地結合脆弱類桿菌和不動桿菌中的PBP-2，因此，對這些細菌有直接的殺菌活性。同時它還可抑制多種β-內酰胺酶，這可能是導致它對不動桿菌仍有一部分保持中度敏感的原因。部分臨床研究表明，氨芐西林/舒巴坦可用于治療耐亞胺培南不動桿菌引起的感染，由于氨芐西林的作用不明顯，因此，通常需要與氨基糖苷類聯合用藥。Betrosian等[8]對27例感染M DR鮑曼不動桿菌的患者給予靜脈注射氨芐西林/舒巴坦，67%有效或治愈。平均日劑量氨芐西林/舒巴坦為18 g/9 g，4例腹瀉，4例出現腎功能衰竭。該研究表明，氨芐西林/舒巴坦對于MDR鮑曼不動桿菌特別是耐亞胺培南和其他內酰胺類藥物是有效的。另一個隨機對照臨床研究提示:大劑量氨芐西林/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌VAP的療效和不良反應與多黏菌素相似[9]。此外，舒巴坦與碳青酶烯類對耐藥鮑曼不動桿菌也有協同抗菌活性，部分對CRAB感染治療有效[10]。

3.1.3 多黏菌素 近年來的研究發現，多黏菌素B和多粘菌素E(黏菌素)對于治療MDR鮑曼不動桿菌有一定的療效[11]。多黏菌素主要作用于細菌細胞膜，使細胞內的重要物質外漏，為慢效殺菌劑。Holloway等[12]對37例感染MDR鮑曼不動桿菌用多黏菌素B治療，臨床療效為76%。但由于多黏菌素不良反應多，常見的有腎毒性和神經毒性[13]，主要發生在1970年前報道中，且具有藥物劑量依賴性和可逆性[14]，而且用后容易產生耐藥性[15]，以致臨床很少全身應用此藥。但是由于PDR菌株的出現，多黏菌素在國外又被重新引入臨床使用。中國目前還沒有此藥用于臨床PDR鮑曼不動桿菌治療。

3.1.4 四環素類 四環素類也可用于治療C RAB引起的感染。由于鮑曼不動桿菌主要產OXA-23型碳青酶烯酶，米諾環素不僅能針對產該類酶的細菌，同時還能提高藥物的通透性。四環素類在體外及臨床上在對M DR鮑曼不動桿菌的治療，取得一定得療效[16]。Wood等發現用四環素類藥物治療M DR鮑曼不動桿菌有一定的療效。患者分別靜脈給予強力霉素或二甲胺四環素，平均給藥時間為 13.5 d(9～20 d)，結果表明該2種藥物對呼吸機相關性的MDR鮑曼不動桿菌有效。Wood等報道用米諾環素和多西環素治療鮑曼不動桿菌引起的下呼吸道感染社區獲得性肺炎(CAP)7例，鮑曼不動桿菌對除了多西環素和米諾環素以外的所有抗菌藥物均耐藥，結果有6例取得了成功。最近四環素的治療沒有進一步進展。

3.1.5 替加環素 2005年美國食品藥品管理局(FDA)批準了四環素類新藥替加環素(tigecycline)上市[17]，該品種是甘氨酰四環素類抗菌藥物中獲得批準的第一個產品，對包括耐碳青霉烯MDR不動桿菌屬有很好抗菌活性，有望成為治療CRAB感染的有力武器。其作用機制與四環素類抗生素相似，即通過與細菌30S核糖體結合，阻止轉移 RNA的進入，使得氨基酸無法結合成肽鏈，最終起到阻斷細菌蛋白質合成，限制細菌生長的作用[18]。而替加環素與核糖體的結合能力是其他四環素類藥物的5倍，說明其抗細菌耐藥性的能力優于其他四環素類藥物。但Peleg等[19]報道2例MDR鮑曼不動桿菌感染在接受替加環素治療過程中出現耐藥征兆。有研究表明[20-21]，對于鮑曼不動桿菌泛耐藥質子泵的過度表達，降低了替加環素的敏感性，能否達到血漿藥物峰值需考慮。正因為上述原因，有些專家認為在搶救治療中，是否保留該藥治療需考慮[22]。

3.2 抗菌藥物聯合治療

3.2.1 體外和體內聯合抗菌作用 由于耐亞胺培南鮑曼不動桿菌可同時對多種抗菌藥耐藥(包括氨基糖苷類和氟喹諾酮類)，目前用于治療耐亞胺培南的MDR鮑曼不動桿菌和PDR細菌感染可選藥物極為有限。體外試驗研究表明對CRAB以下藥物聯合應用的活性比單獨應用時要強:多黏菌素B加利福平或亞胺培南;舒巴坦加利福平或氟喹諾酮類;多黏菌素B加利福平加亞胺培南;美羅培南或亞胺培南加氨芐西林/舒巴坦;頭孢吡肟加氨芐西林/舒巴坦。Pankey等報道對于耐美羅培南的鮑曼不動桿菌，美羅培南與多黏菌素聯合有協同作用。當不動桿菌對所有抗菌藥物(包括多黏菌素)耐藥時，聯合用藥則為治療的惟一選擇。聯合用藥是治療M DR不動桿菌感染的策略之一。動物試驗發現:在小鼠體內，進行MDR鮑曼不動桿菌藥物治療實驗中發現，將多黏菌素B、亞胺培南、利福平兩兩聯合有很好治療作用，亞胺培南、利福平與舒巴坦聯合治療均有效[23]。在CRAB肺炎和腦膜炎動物試驗中，利福平與多黏菌素、亞胺培南、舒巴坦有聯合抗菌活性。另外，妥布霉素加亞胺培南或多黏菌素有聯合抗菌活性。這為臨床治療危重患者提供了新的可能選擇方案。對于CRAB，替加環素和阿米卡星無協同作用[24]。而替加環素和哌拉西林/他唑巴坦表現出拮抗作用[25]。因此，關于協同作用不同研究結果差異較大，需要進一步研究總結。

3.2.2 臨床治療效果 目前關于聯合用藥治療PDR鮑曼不動桿菌感染缺乏大樣本、多中心臨床研究。部分臨床研究證明利福平加多黏菌素，多黏菌素加其他抗菌藥物(包括亞胺培南、美羅培南、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、氟喹諾酮類等)具有聯合抗菌活性，但需要更多臨床驗證[26-28]。小劑量利福平(600 mg/d)加多黏菌素(150 mg，每天 2次)治療 10例C RAB患者VAP，療效明顯，不良反應小，但多數菌株對利福平的MIC≤16 mg/L[29]。

4 感染控制

鮑曼不動桿菌生存能力強，不需特殊營養條件培養，在20～30℃就能夠生長良好;抵抗能力強，可以存活于干燥機體表面25 d;定植發生率高:住院患者中75%可發生定植，同時它也是醫護人員皮膚最常見的革蘭陰性桿菌，很容易通過交叉感染在醫院內流行，且不動桿菌對目前使用的所有抗菌藥物均可產生耐藥，給臨床抗感染治療帶來挑戰，已經成為全球范圍內“最麻煩”的臨床致病菌。參照美國疾病防治中心(centers for disease control，CDC)標準預防措施，以及根據中國耐藥菌流行特點，提出了防治PDR鮑曼不動桿菌交叉感染的“降階梯防控策略”。

4.1 對入科前經病原學檢驗顯示感染或攜帶PDR/M DR菌株;來自同院高危科室(流行病學數據顯示該科室在近1個月內存在PDR/MDR菌株流行趨勢);來自其他醫院，流行病學資料未知;有VAP發生的危險因素患者，如氣管切開、氣管插管等，可以進行單間隔離，如不能單獨隔離，同類感染患者安置在一個病房。

4.2 對有病原菌攜帶或感染，但入科前經病原學檢驗顯示無PDR/MDR菌株感染或攜帶;來自同院非高危科室(該科室在近1個月內無PDR/MDR菌株流行趨勢);入科后經病原學檢驗證實無PDR/MDR菌株攜帶或有PDR/M DR菌株攜帶但在治療過程中消失，可進行接觸隔離，包括每個患者單獨一套治療用具，避免多個患者同時使用，對如必須共用的用具，應徹底消毒;如進行接觸患者體液及其他物品操作時，應穿專用隔離衣，包括醫護人員、工勤人員、家屬;操作完畢后小心脫去隔離衣，洗手;戴手套，接觸感染性體液更換手套，洗手或更換手套后不要再觸及病房內物品;用含殺菌劑洗手液洗手;限制搬動患者;加強對患者環境如床旁桌、物體表面的日常清潔消毒。

4.3 對無病原菌攜帶/感染，無皮膚、黏膜屏障破壞患者，可參照美國CDC標準預防措施，不需隔離。醫務人員在接觸患者的血液、體液、分泌物、排泄物及其污染物品時，不論其是否戴手套，都必須洗手。接觸患者血液、體液有可能被污染時，宜戴手套。做各種導管插入、包扎換藥、換尿墊、吸引分泌物以及靜脈切開等侵襲性操作時，尤其接觸患者創面、黏膜而有可能被膿液或滲出物等污染時，均應戴一次性手套。接觸同一患者的污染部位和清潔部位之間應更換手套。操作完畢立即摘下，在接觸清潔物品和其他患者之前要用肥皂洗手。在上述物質有可能發生噴濺時應戴眼罩、口罩，應穿防護衣，防止醫務人員皮膚、黏膜和衣服的污染。被上述物質污染的醫療用品和儀器設備應及時處理，以防止其暴露及污染其他患者、醫務人員、探視者及物品，防止病原微生物在其他患者、醫務人員、探視者與環境間的傳播，重復使用的醫療儀器設備在用于下一患者前應進行清潔和適當消毒。污染的床單及時處理，防止接觸患者的皮膚與黏膜。有完善的規章制度以確保醫院環境的常規清潔消毒。將口操作器、復蘇袋或其他呼吸裝置放于需復蘇操作處，作為口對口復蘇方法的替代方法。

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