澤菲應用于腫瘤治療的最新進展

任必勇綜述,張 軍,劉學芬審校

(重慶三峽中心醫院腫瘤一科,萬州404000)

澤菲,藥物名稱為:鹽酸吉西他濱,結構與阿糖胞苷類似。澤菲即是國產化的健擇。是細胞周期特異性抗腫瘤藥物,主要作用于細胞周期S期,在一定的條件下也阻斷細胞周期G1期向S期過渡的進程。澤菲被認為是細胞前體藥物,被細胞攝入后,在細胞內產生活性代謝產物——吉西他濱二磷酸鹽和吉西他濱三磷酸鹽,從而發揮作用。吉西他濱二磷酸鹽可抑制核苷酸還原酶(核苷酸還原酶是正常DNA合成中脫氧核苷二磷酸鹽形成的主要的必須酶),導致DNA合成和修復所需的脫氧核苷酸量減少;而吉西他濱三磷酸鹽則與內源性的脫氧胞苷三磷酸鹽競爭結合嵌入DNA雙鏈形成掩蔽鏈,引起DNA雙鏈錯誤識別,DNA雙鏈合成終止,雙鏈斷裂,最終導致細胞死亡。另外,澤菲比阿糖胞苷具有更高的膜滲透性,對脫氧胞苷激活酶有更大的親和力,在細胞內滯留時間長,加強了對DNA的抑制。它還通過“自身增強”作用,使吉西他濱三磷酸鹽間接降低對脫氧胞苷激活酶的抑制,從而加強鹽酸吉西他濱向吉西他濱二磷酸鹽及吉西他濱三磷酸鹽的轉化[1]。

1 澤菲應用于腫瘤治療的最新進展

1.1 澤菲應用于非小細胞肺癌的臨床研究 肺癌是最常見的惡性腫瘤,臨床上將肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類,其中非小細胞肺癌占70%～80%。非小細胞肺癌分為鱗癌、腺癌和大細胞癌,常常發病隱匿,一經發現多為Ⅲb～Ⅳ期,超過75%的患者確診時已失去手術機會,患者預后極差,中位生存期16～17周,1年生存率10%～15%。嚴重威脅著肺癌患者的健康和生命安全。對于晚期患者,化療常為首選治療方法。新藥澤菲與傳統化療藥物相比,療效好,毒性低,為晚期非小細胞肺癌的首選治療藥物之一[2-3]。其中,澤菲與順鉑聯合治療的方案目前已成為標準方案,本文還考察了澤菲其他治療方案。

1.1.1 澤菲與順鉑聯合治療 澤菲聯合化療的療效明顯優于單藥,其中以順鉑聯合化療方案最為常見。目前,已有多個隨機對照研究證明澤菲與順鉑聯合治療的療效優于澤菲或順鉑單藥治療,有效率為35%～53%,中位生存期 8～13個月[4-7],有效率明顯提高,而不良反應較小。另外,從藥物經濟學的角度考慮也更適合于患者。陳彥清[8]運用藥物經濟學成本-效果分析方法,將依托泊苷聯合順鉑、酒石酸長春瑞濱聯合順鉑、澤菲聯合順鉑3組化療方案進行分析和評價,認為澤菲聯合順鉑是3種方案中較為合理、經濟的方案。澤菲與順鉑聯合方案為非小細胞肺癌治療的一線方案。二者協同作用的機制可能為澤菲與DNA的結合需要順鉑的協同作用,而澤菲為胞苷類似物,可以增加順鉑與DNA嵌合的穩定性,并抑制DNA的修復。

另外,有研究表明,澤菲和順鉑聯合用藥對鱗癌和腺癌的有效率相似(分別為46.15%和47.06%),高于腺鱗癌的有效率(22.22%),與相關文獻報道相符[9],因此,在對非小細胞肺癌進行化療時,應重視肺癌的病理類型。當病理類型為鱗癌或腺癌時,建議應用澤菲和順鉑進行聯合治療;當病理類型為腺鱗癌時,建議加用其他類型的化療藥物或更換化療方案[10-11]。

澤菲的不良反應主要為血液學毒性。與順鉑聯合,無論是血液毒性,還是消化道不良反應,均高于單藥組。如張玲[12]發現澤菲單藥治療,血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞和血小板下降的中重度發生率為6.98%～14.65%;與順鉑聯用,上述指標的中重度發生率9.76%～34.15%。單藥治療,消化道中重度不良反應發生率為2.33%～4.65%;與順鉑聯用,上述不良反應的中重度發生率7.32%～17.04%不等。但是這些毒副作用可以耐受,不影響化療進程,但在治療過程中應注意定期檢查血象。

1.1.2 澤菲、順鉑與艾迪注射液聯合治療 艾迪注射液由人參、斑蝥、黃芪、刺五加 4味中藥提取制成,是一種新型、廣譜、多靶點的抗腫瘤藥物。艾迪注射液中各種成分共同作用,通過以下途徑起到抗癌作用:抑制腫瘤血管新生,抑制、殺滅腫瘤細胞,促進腫瘤細胞凋亡,多藥耐藥逆轉,骨髓保護和提高機體免疫力。張玲[12]采用艾迪注射液聯合澤菲和順鉑治療晚期非小細胞肺癌,認為艾迪注射液配合化療有協同抗腫瘤效應,可以減輕化療的毒副作用,增強化療耐受性,提高化療患者的生存質量,是治療晚期非小細胞肺癌的有效方法之一。

1.1.3 澤菲與卡鉑聯合治療 老年肺癌患者因年齡偏大、基礎病多、化療的毒副反應重等,化療方法的應用常常受到限制。但是狀況較好的老年患者可以從化療中受益[13]。周生余等觀察了澤菲聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的近期療效,有效率為46.5%,與國外研究結果一致[14],中位生存期11個月。他們指出,順鉑對胃腸的不良反應大,可能出現惡心、嘔吐,尤其對于老年患者;而同是鉑類抗癌藥的卡鉑的胃腸反應減輕。另外,澤菲聯合卡鉑可避免蒽環類抗癌藥物可能引起的心臟毒性,更加適合老年患者及有心臟疾患者。所以,對于治療老年患者可使用澤菲聯合卡鉑的治療方案。但是二者的協同作用機制尚不清楚。另外,澤菲聯合卡鉑治療的主要毒副作用是骨髓抑制,但是粒細胞集落刺激因子對其有積極有效的防治作用,化療過程中應注意觀察血常規變化,及時采取措施。

1.1.4 澤菲聯合蓋諾 蓋諾屬于長春堿類,是細胞周期特異性藥物,作用于有絲分裂期。其單藥治療非小細胞肺癌的有效率為30%～33%。澤菲與蓋諾作用機制不同,作用位點不同,相互協同,有效率為20%～40%,毒副作用輕微[15-16]。順鉑毒副作用較大,對患者年齡、身體狀況要求較高,所需的水化增加了體循環的負擔,加劇患者心理壓力,這些使其應用受到限制。而澤菲與蓋諾聯合的方案療效較好,耐受性良好,適用于體質略差、老年人、胃腸反應明顯、心肺功能不良、無法承受水化、腎功能指標位于閾值上限等無法耐受順鉑的晚期非小細胞肺癌患者。

1.1.5 澤菲聯合消癌平 消癌平注射液是由烏骨藤等提取的滅菌水溶液,是純中藥抗癌藥物,能夠調節機體免疫,殺滅腫瘤細胞,顯著抑制腫瘤,延長患者生存期。李靜和張華[17]研究發現,澤菲聯合消癌平治療晚期非小細胞肺癌,能顯著改善生活質量,療效較好。但是消癌平單用或聯合澤菲的作用機制尚不明確。

1.1.6 澤菲聯合多帕菲 多帕菲屬紫杉醇類抗腫瘤藥,是細胞周期特異性藥物,其作用機制:與游離的微管蛋白結合,促進微管蛋白裝配成微管并抑制其解聚,導致微管束的產生和固定失去正常功能,從而抑制細胞有絲分裂。它與澤菲同為細胞周期特異性藥物,但二者在細胞分裂周期的作用位點不同,二者聯用有一定的療效,毒副反應可以耐受,值得進一步研究和應用。

1.1.7 低劑量澤菲單用 90年代,健擇已證實為非小細胞肺癌的有效藥物。國內澤菲療效的研究中,單藥治療非小細胞肺癌有效率達20%～24%[18]。張春梅[19]考慮到老年患者的特殊性,采用每次 600 mg/m2的劑量,連續3周給藥,其療效與國際推薦劑量每周1 000 mg/m2相近,但是不良反應明顯減少。另外張春梅還提示,雖然這種治療方案耐受性相對較好,但是對老年患者仍然有些顧慮,在治療過程中應注意毒副作用的發生。

1.2 澤菲應用于胰腺癌的臨床研究 近年來,胰腺癌的發病和死亡率在全世界呈上升趨勢。其轉移發生早,預后差,惡性程度極高,約80%的患者診斷時已屬晚期,喪失手術條件,診斷后能存活1年以上的患者不到10%,晚期患者平均生存時間僅4～6個月。晚期胰腺癌是預后極差的消化道惡性腫瘤,其治療通常為最佳支持治療和化療,化療可以明顯改善晚期胰腺癌患者的生存質量,美國NCCN臨床指南和ESMO臨床指南均把吉西他濱作為轉移性胰腺癌的一線化療藥物。國外研究表明,新一代的抗代謝藥物澤菲是在許多方面優于傳統方案,即氟尿嘧啶方案,而成為晚期胰腺癌的一線標準治療藥物[20-21],國內近期報道澤菲在治療胰腺癌中收到了較好的臨床療效,澤菲單藥方案已成為治療胰腺癌的標準方案。澤菲聯合治療是否優于單藥治療,仍存在爭議。另外,認為澤菲聯合恩度二線治療晚期胰腺癌的近期療效較好,毒副反應輕,耐受性良好,值得進一步研究。

光動力治療是一種新型的抗腫瘤方法,此方法具有創傷小、毒性低、腫瘤靶向性好、精確性高和廣譜抗腫瘤等優點,并可與化學治療、放射治療和熱療等方法聯用。賈林和劉艷虹[22]采用吉西他濱(50 mg/kg)聯合光動力治療,證實吉西他濱能明顯增強光動力治療對胰腺癌的殺傷效應,高效低毒,具有較好的臨床應用前景。可考慮將國產吉西他濱(即澤菲)與光動力治療聯合治療胰腺癌。胰腺癌供血少,若經周圍靜脈給藥,腫瘤內難以達到有效濃度,而經腫瘤供血動脈直接給藥能提高腫瘤區的藥物濃度。唐三元和艾小紅[23]采用動脈灌注澤菲和(或)5-氟尿嘧啶治療中晚期胰腺癌20例,顯示了較好的療效,有一定推廣應用價值。

1.3 澤菲應用于乳腺癌的臨床研究 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,發病率逐年增加。含有蒽環類或紫杉類藥物聯合化療方案廣泛用于乳腺癌的一線治療或輔助治療。乳腺癌具有易復發和多途徑轉移的特性。轉移性乳腺癌基本上是不可治愈的,患者一經診斷且接受傳統化療方案治療的中位生存時間為12～24個月[24]。復發性乳腺癌常常對上述藥物存在不同程度的耐藥性。對于曾使用過蒽環類方案失敗的轉移性或復發性乳腺癌可考慮使用澤菲聯合順鉑的治療方案。國外已有報道證明,吉西他濱單藥治療轉移性乳腺癌有效,聯合用藥同樣有效。國內,采用澤菲聯合順鉑治療51例轉移性乳腺癌患者,總有效率為41.18%,認為澤菲聯合順鉑治療轉移性乳腺癌患者是有效的,毒性反應可以接受。徐蕾和羅榮城[25]認為澤菲與順鉑聯合對復發或有遠處轉移特別是蒽環類耐藥的晚期乳腺癌的近期療效較好,不良反應能耐受。

1.4 澤菲應用于卵巢癌的臨床研究 卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一,發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而居第3位。但因卵巢癌致死者,卻占各類婦科腫瘤的首位,對婦女生命造成嚴重威脅。化療是治療晚期卵巢癌的主要手段,主要包括以鉑類為主的聯合化療和以紫杉醇為主的聯合化療。另外,有學者研究了澤菲聯合順鉑治療卵巢癌的療效,認為澤菲聯合順鉑治療晚期卵巢癌是有效的,毒性反應可以耐受。

1.5 澤菲應用于膀胱癌的臨床研究 膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤,具有高復發特性。且膀胱癌可能存在的天然耐藥和通過多藥耐藥途徑產生對化療藥物的耐受,嚴重影響術后治療效果。過去十幾年來,MVAC方案(甲氨喋呤、長春堿、多柔比星、順鉑)一直是晚期膀胱癌的傳統標準化療方案,但是其明顯的毒性限制了它的應用。近年來以澤菲為代表的新藥在膀胱癌的治療中取得了可喜的療效。洪衛等[26]研究后認為,澤菲加順鉑與MVAC方案比較,療效相當,安全性更好,是MVAC理想的替代方案。

另外,化療是治療局部進展性或轉移性膀胱癌最重要的手段,使用較多的方法是經靜脈化療或膀胱內灌注化療,吉西他濱和順鉑聯合用藥經上述2種給藥方法治療膀胱癌的報道較多。魏洪偉等[27]采取了一種新的途徑和手段治療膀胱癌,經過藥盒導管系統行雙側髂內動脈灌注吉西他濱和順鉑。其總有效率高于全身化療和膀胱內灌注化療,因病例少,希望引起同道的廣泛重視與研究。

1.6 澤菲應用于鼻咽癌的臨床研究 鼻咽癌是指發生于鼻咽黏膜的惡性腫瘤。病因與種族易感性(黃種人較白種人患病多)、遺傳因素及EB病毒感染等有關。放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法,但鼻咽癌惡性程度較高,易發生局部復發和遠處轉移,因此,5年生存率仍然很低。放療只是一種局部治療,不能預防遠處轉移,而化療可能使腫瘤縮小或消滅微小病灶,提高療效。晚期鼻咽癌姑息性化療的一線首選方案為DDP+5-Fu。但是對于腫瘤進展迅速,對化療耐受性差的患者不太適用,于是采用澤菲聯合卡鉑的方案治療晚期鼻咽癌二線治療,認為澤菲聯合卡鉑的方案對一線含順鉑方案化療失敗的晚期鼻咽癌療效高,不良反應輕,患者耐受良好,值得作為二線或三線方案推廣應用。

1.7 澤菲應用于非霍奇金淋巴瘤的臨床研究 非霍奇金淋巴瘤與淋巴組織的免疫應答反應中增殖分化產生的各種免疫細胞有關,是免疫系統的惡性腫瘤,各年齡組均可發生,發病率隨年齡而增高,對放療和化療敏感,其中10%～25%患者屬于原發性難治病例。初治達CR病例中約30%于2～3年內復發。Bernell等用健擇單藥治療3例難治性非霍奇金淋巴瘤,化療1～2個周期后,1例CR,2例PR并穩定2～3個月。此后逐漸出現吉西他濱聯合其他藥物的研究報道。復發及難治非霍奇金淋巴瘤患者需給予二線補救方案化療。汪荃等[28]應用澤菲治療復發、難治性淋巴瘤患者 13例,其中 3例達 CR,6例患者PR,認為明顯地提高了患者的生活質量,顯示了較好的近期療效,但實驗結果也提示進入晚期患者療效不佳。

2 討 論

澤菲自從應用于臨床以來,因其較高的療效和較低的毒副作用而廣泛應用于全身各臟器惡性腫瘤,取得了不俗的臨床療效。澤菲主要應用于上述腫瘤的化療中,另外,澤菲應用于壺腹部腫瘤、前列腺癌、白血病等腫瘤疾病的治療效果正在研究。雖然澤菲毒副作用相對較輕,但治療過程中應加強預防及護理。

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