經(jīng)皮射頻消融與無(wú)水乙醇注射治療合并肝硬化的小肝癌療效比較的Meta分析*

盧冠銘,龔藝貞,黎樂(lè)群Δ

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科,廣西百色533000;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科,南寧530021)

近5年來(lái),有研究證明射頻消融(radio frequency thermal ablation,RFA)治療合并肝硬化的小肝癌(small hepatocellular carcinoma,SHCC)優(yōu)于無(wú)水乙醇注射(percutaneous ethanol injection,PEI),對(duì)小于或等于2 cm SHCC治療,RFA與 PEI療效相似;而大于2 cm SHCC治療RFA優(yōu)于PEI;能取得很高的腫瘤壞死率、生存率并減少局部腫瘤復(fù)發(fā)率[1-5]。那么,RFA治療合并肝硬化的SHCC的療效是否優(yōu)于PEI,且這種優(yōu)勢(shì)主要發(fā)生于直徑為多大的腫瘤?RFA能否完全取代PEI?為此作者收集了最近5年 RFA與經(jīng)皮PEI治療合并肝硬化的SHCC療效比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn),并采用Meta分析評(píng)價(jià)兩種治療方法的療效。

1 方 法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1966～)、EMBASE(1989～)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1980～)和Cochrane 2008圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù),檢索截止日期為2009年6月,中、英文文獻(xiàn);英文數(shù)據(jù)庫(kù)的主要檢索詞為“radiofrequency thermal ablation” 、“catheter ablation” 、“ethanol adminstation” 、“percutaneous ethanol injection” 、“ liver neoplasms” 、“ hepatocellular carcinoma” 、“ablation”;中文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞為“無(wú)水乙醇注射”、“經(jīng)皮射頻消融治療”、“肝細(xì)胞癌”、“肝癌”、“肝腫瘤”。此外,作者還對(duì)原文及綜述所列出的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入選研究主題和方法相似,比較PEI和RFA治療合并肝硬化的SHCC療效的RCT;對(duì)于樣本人群有重疊的則選擇最近發(fā)表的一篇,研究對(duì)象的性別、年齡、腫瘤大小、肝功能情況及腫瘤標(biāo)記物AFP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療周期至少4周,總病例數(shù)至少30例;(2)合并肝硬化的SHCC診斷依據(jù)為病理診斷和CT或M RI診斷;入選標(biāo)準(zhǔn)包括肝腫瘤數(shù)目1～3個(gè)且直徑小于3 cm或單個(gè)小于或等于5 cm,腫瘤部位離門(mén)靜脈主干或膽囊1 cm以上,無(wú)血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,肝功能Child-pugh分級(jí)為A或B級(jí),PLT＞50×109/L,兩組患者術(shù)前均未接受其他腫瘤治療;(3)入選研究PEI和RFA的短期療效評(píng)定通過(guò)B超或CT檢查評(píng)估其腫瘤壞死情況,長(zhǎng)期結(jié)果評(píng)定應(yīng)包括總體生存率、局部腫瘤復(fù)發(fā)情況、無(wú)瘤生存情況和并發(fā)癥;(4)入選所有文章的隨訪情況文獻(xiàn)直接或間接提供綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo),入選研究有明確的隨訪截尾時(shí)的存活例數(shù)或有清晰的局部腫瘤復(fù)發(fā)曲線或生存曲線。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(not randomized controlled trials,NRCTs);(2)研究中患者具有以下特點(diǎn):肝功能Childpugh分級(jí)為C級(jí);既往有HCC治療史;肝腫瘤數(shù)目大于3個(gè)或單個(gè)直徑大于5 cm,腫瘤部位離門(mén)靜脈主干或膽囊1 cm以?xún)?nèi),有血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;嚴(yán)重的肝腎功能不全;心肺功能不全及終末期腫瘤患者;(3)從文章中無(wú)法得到統(tǒng)計(jì)指標(biāo)者。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)與資料提取及分析 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。資料提取包括:研究作者、發(fā)表時(shí)間、平均年齡、例數(shù)、是否具有連續(xù)性、是否使用盲法、干預(yù)措施及其結(jié)果等將PEI與 RFA作過(guò)獨(dú)立的對(duì)比研究。對(duì)生存率曲線數(shù)據(jù)采用grafula3.0軟件收集。

Meta分析使用Hazard Ratio工作表計(jì)算研究的生存率曲線中的危險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析,使用Stata9.0統(tǒng)計(jì)軟件中的比值比(odds ratio,OR)、相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals,CI)表示合并統(tǒng)計(jì)量分別對(duì)腫瘤壞死率、腫瘤局部復(fù)發(fā)率進(jìn)行分析。用χ2檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)研究間的異質(zhì)性,若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.10,說(shuō)明沒(méi)有異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若 P≤0.10,則研究間存在異質(zhì)性。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,進(jìn)行敏感性分析,分析其造成異質(zhì)性的原因,如某些可能影響結(jié)果的重要因素,如研究設(shè)計(jì)類(lèi)型的不同、研究質(zhì)量的差異等,通過(guò)剔除一些可信度差的項(xiàng)目,以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生變化,從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。由于入選研究少于8個(gè),不再繪制漏斗圖分析有無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 研究的特點(diǎn)、質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢相關(guān)文獻(xiàn)77篇(英文43篇,中文34篇),按納入標(biāo)準(zhǔn)共納入5個(gè) RCTs[4-8],共754例合并肝硬化的SHCC患者(其中RFA組354例,PEI組400例),RFA組與 PEI組患者的年齡、性別、肝功能、AFP水平、腫瘤直徑及數(shù)目等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其研究特點(diǎn)、采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0 RCT的6條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)量表進(jìn)行評(píng)分:所有入選研究的分配序列生成、分配隱藏、盲法設(shè)定均恰當(dāng),結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整并選擇性報(bào)告,但沒(méi)有提供其他偏倚來(lái)源,評(píng)分均為4分。其中Lin2004采用了高劑量和常規(guī)劑量PEI與射頻治療比較,認(rèn)為高劑量和常規(guī)劑量PEI治療合并肝硬化的SHCC療效無(wú)差別[6,8],為增加樣本含量,將常規(guī)劑量和高劑量?jī)山M納入PEI組分別與RFA組對(duì)比。Lin2005比較了RFA、PEI及經(jīng)皮醋酸注射 3種方法治療SHCC,本文只選取了RFA與PEI比較的相關(guān)資料。納入研究的5個(gè)RCTs都提供了腫瘤壞死率,4個(gè)RCTs提供1、3年無(wú)瘤生存率曲線和(或)1、3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率曲線,其中 Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008四個(gè)研究提供了總的生存率曲線圖,Lin2004、Lin2005、Brunello 2008 3個(gè)研究還比較了 RFA 與PEI治療不同直徑腫瘤的生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率或危險(xiǎn)比,Shiina2005還比較了RFA與PEI治療單發(fā)或多發(fā)腫瘤的生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率。納入研究患者基本情況具體見(jiàn)表1、2。

表1 納入研究基線及干預(yù)措施

表2 納入研究干預(yù)結(jié)果情況

2.2 療效及安全性比較

2.2.1 腫瘤的壞死率比較 本課題納入的5個(gè)RCTs都比較了RFA和PEI引起腫瘤壞死率,采用OR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.281)分析;RFA和PEI治療合并肝硬化SHCC壞死率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR5.21,95%CI 2.670～10.169,P=0.000),見(jiàn)圖 1。說(shuō)明 RFA組壞死率高于PEI組。

圖1 RFA與PEI治療合并肝硬化的SHCC腫瘤壞死率比較

2.2.2 生存、死亡風(fēng)險(xiǎn)情況的比較 納入的5個(gè) RCTs中Lin2004、Lin2005、Shiina2005、Brunello 2008 4個(gè) RCTs提供了總的生存率曲線圖。對(duì)生存率曲線采用 Hazard Ratio Microsoft Excel工作表計(jì)算研究的 HR,采用固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.591)分析,RFA和PEI兩種方法治療合并肝硬化的SHCC后死亡風(fēng)險(xiǎn)比的合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩種方法治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,死亡風(fēng)險(xiǎn)比分析(HR 0.635,95%CI 0.483～0.835,P=0.001)。說(shuō)明RFA組死亡風(fēng)險(xiǎn)比PEI組低,而生存情況與死亡風(fēng)險(xiǎn)成反比,說(shuō)明 RFA組生存情況比PEI組好。

2.2.3 1年和3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率比較 本研究納入的5個(gè)RCTs都比較了RFA和PEI治療合并肝硬化的SHCC 1年和3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率情況(其中Lencioni2003只提供1年和2年復(fù)發(fā)率);對(duì)1年局部腫瘤復(fù)發(fā)率采用 RR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.510)分析,兩種方法治療合并肝硬化的SHCC 1年局部腫瘤復(fù)發(fā)率合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩者合并效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 0.620,95%CI 0.447～0.859,P=0.004)。說(shuō)明RFA組局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率比PEI組低。同樣,對(duì)3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率采用 RR固定效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.875)分析,兩種方法治療合并肝硬化的SHCC的3年局部腫瘤復(fù)發(fā)率合并效應(yīng)量,結(jié)果顯示兩者合并效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 0.823,95%CI 0.737～0.919,P=0.001)。說(shuō)明 RFA組局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率比PEI組低。

2.2.4 并發(fā)癥和死亡原因 RFA比PEI并發(fā)癥發(fā)生率稍高,與文獻(xiàn)報(bào)道相符[5-6]。因樣本量極少,未進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。死亡原因與疾病本身有關(guān),與操作無(wú)關(guān),主要為腫瘤進(jìn)展、肝功能衰竭、食管胃底靜脈出血等。

3 討 論

PEI最早只用于治療不能耐受手術(shù)的合并肝硬化的SHCC患者,然而部分NRCTs證明 PEI治療SHCC尤其是小于或等于2 cm者能獲得與RFA相似甚至更好的療效[7-8]。最近Huang等[9]證明了PEI能取得與手術(shù)治療相似療效。當(dāng)然PEI在局部治療肝癌方面有一些缺陷:如不能使直徑大于3 cm SHCC瘤內(nèi)間膜破裂而降低滅瘤力,在有微轉(zhuǎn)移灶時(shí)PEI不能完全提供在腫瘤的周?chē)s2 cm以上的安全環(huán)[8];而且不易控制無(wú)水乙醇的流向,易損害門(mén)脈、膽管等結(jié)構(gòu)。而射頻治療通過(guò)產(chǎn)生能量誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生凝固性壞死,在腫瘤周?chē)难芙M織可凝固形成一個(gè)直徑為3.5～5 cm的反應(yīng)帶,使之不能繼續(xù)向腫瘤供血,這可能有助于消滅未發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶,又能防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。同時(shí),對(duì)針道進(jìn)行高能量快速燒灼,避免了腫瘤細(xì)胞沿針道轉(zhuǎn)移播散和穿刺引起的出血。這正好彌補(bǔ)PEI治療的不足。

本課題通過(guò)對(duì)5個(gè)RCT s[1-5]的腫瘤壞死率、死亡風(fēng)險(xiǎn)率、局部腫瘤復(fù)發(fā)率進(jìn)行Meta分析顯示,RFA比PEI治療合并肝硬化的SHCC療效更佳,表現(xiàn)為兩組引起的腫瘤局部完全壞死率均大于90%,RFA組壞死率高于PEI組;同時(shí)RFA組死亡風(fēng)險(xiǎn)率比PEI組低,證明 RFA較 PEI提高了1～3年生存率;并且RFA組局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率比PEI組低。另外納入研究中有Lin2004、Lin2005 2篇按不同的腫瘤直徑進(jìn)行了療效比較,作者認(rèn)為RFA比PEI治療合并肝硬化的SHCC療效優(yōu)勢(shì)可能發(fā)生在對(duì)腫瘤直徑為2～3 cm合并肝硬化的SHCC的治療[2-3],結(jié)合美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)2005年[7]和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2008年腫瘤臨床實(shí)踐指導(dǎo)推薦:對(duì)小于2 cm SHCC治療,選擇 RFA與PEI均可;而大于2 cm SHCC治療RFA優(yōu)先于PEI使用。因樣本量小,未進(jìn)一步對(duì)并發(fā)癥、死亡原因以及腫瘤直徑小于或等于2 cm、單發(fā)或多發(fā)腫瘤合并肝硬化的SHCC的療效進(jìn)行合并比較和Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)直徑小于或等于2 cm肝硬化SHCC,RFA與PEI治療總體效果可能相似的結(jié)果需慬慎對(duì)待。作者認(rèn)為對(duì)單個(gè)腫瘤直徑小于或等于5 cm或腫瘤數(shù)目1～3個(gè)且直徑小于3 cm的SHCC尤其是伴肝硬化者、不適合手術(shù)者的治療RFA應(yīng)優(yōu)先PEI使用。

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