生物治療——血液腫瘤治療的新模式

張 曦,陳幸華

(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院血液科,重慶400037)

血液腫瘤是指包括急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細胞病、骨髓增生異常綜合征等在內(nèi)的一系列血液惡性疾病的總稱。血液腫瘤的發(fā)病率在世界癌癥總發(fā)病率中排第6位,居青少年惡性腫瘤死亡率之首。

化療、放療是目前血液腫瘤的常規(guī)治療方案,不能徹底殺滅血液腫瘤細胞,復(fù)發(fā)率高;況且這些治療手段缺乏特異性,在殺滅腫瘤細胞的同時,也損傷正常組織細胞,產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。腫瘤的生物治療是針對腫瘤細胞的生物學(xué)特性進行的治療,與傳統(tǒng)的化療、放療殺滅腫瘤細胞的概念有根本的不同。生物治療是一種既古老而又年輕的療法。20世紀80年代中期,第1例腫瘤患者自體細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)過繼免疫治療問世,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response modifiers,BRMs)概念的提出,建立了現(xiàn)代腫瘤生物治療理論與技術(shù),使之成為繼手術(shù)、放療和化療三大常規(guī)治療后的第4種治療模式,樹立了血液腫瘤治療新的里程碑。

血液腫瘤生物治療是近年來發(fā)展很快的生物學(xué)研究領(lǐng)域之一,它不僅明顯改善了血液腫瘤的治療效果和預(yù)后,對促進其他實體腫瘤的生物治療的發(fā)展也起到積極的推動作用。如全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的顯著療效,開創(chuàng)了腫瘤治療學(xué)中誘導(dǎo)分化治療的新紀元;CD20單克隆抗體治療B細胞惡性淋巴瘤的成功,也為其他惡性腫瘤的單克隆抗體治療提供了有益的借鑒。造血干細胞移植已成為治愈血液腫瘤的可靠方法,同時也為對放療、化療敏感的其他實體瘤患者提供了更有效的治療手段。

1 生物治療的分類

腫瘤的生物治療可分為兩大類,第一類是利用細胞因子、細菌、疫苗、藥物或基因?qū)氲炔呗约せ蠲庖呦到y(tǒng)的效應(yīng)細胞及其所分泌的細胞因子來達到對腫瘤細胞進行殺傷或抑制腫瘤細胞生長的目的;第二類是通過干擾細胞的生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移而直接發(fā)揮抗腫瘤作用。目前常用的生物治療具體方法有:

1.1 細胞因子 自從基因工程技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大規(guī)模發(fā)展使用后,細胞因子是應(yīng)用最廣泛、療效最明確的一類生物制劑。在血液腫瘤治療中干擾素(IFN)、白介素(IL)、集落刺激因子等的應(yīng)用最為廣泛。

1.1.1 干擾素(IFN)有直接抗病毒作用;增強主要組織相容性抗原復(fù)合物(M HC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)表達;增強自然殺傷(NK)細胞的細胞毒作用;增強抗體依賴性細胞的細胞毒(ADCC)作用;直接發(fā)揮抗細胞增生作用和抗血管生成作用。IFN 分三大類,即 IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

1.1.2 白介素(IL)白介素是特指由B細胞產(chǎn)生的(如IL-12等)、T 細胞產(chǎn)生的(如 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5等)、單核細胞產(chǎn)生的(IL-1、IL-6、IL-8等)、骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生的(IL-7、IL-11等)可以調(diào)節(jié)其他細胞反應(yīng)的可溶性蛋白或糖蛋白。

1.1.3 造血生長因子(hematopoietic growth factors,HGF)造血生長因子是一類細胞因子的總稱,它們可以調(diào)節(jié)造血細胞的生長、分化、成熟、增殖等,在成熟造血細胞的功能激活上也起重要作用。臨床上常用的粒細胞集落生長刺激因子(GCSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和促紅細胞生成素(EPO)等。

1.1.4 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)TNF有TNF-α和TNF-β兩種,TNF-α由巨噬細胞分泌,TNF-β由淋巴細胞分泌。目前臨床上應(yīng)用的主要是TNF-α。TNF-α除了對腫瘤細胞本身具有細胞毒性之外,它也能摧毀實體瘤周圍的血管上皮組織,并且通過血栓的形成,阻斷腫瘤的血液營養(yǎng)供應(yīng),最終導(dǎo)致腫瘤的出血性壞死、消退或消失。

1.2 過繼性免疫細胞治療 過繼性免疫細胞治療是指通過給患者輸注抗腫瘤免疫效應(yīng)細胞而直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體的免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細胞以達到治療腫瘤的目的。過繼性免疫細胞治療的方法通常是先采集患者的外周血,分離出腫瘤殺傷細胞后進行培養(yǎng)使其擴增,然后回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)從而達到直接殺傷腫瘤細胞或激發(fā)機體的免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細胞的目的。此方法國內(nèi)少數(shù)單位已經(jīng)在臨床應(yīng)用,本科于2008年成功開展了樹突狀(DC)細胞、DC-CIK細胞與造血干細胞移植聯(lián)合治療急性白血病,使急性白血病患者自體造血干細胞移植后復(fù)發(fā)概率明顯降低,取得了滿意的療效。

1.3 單克隆抗體 利妥昔單抗(美羅華)在B細胞淋巴瘤治療中的作用具有里程碑意義,繼之而來的是更多的單克隆抗體制劑可望近期在臨床使用,譬如 CD133、CD52等。此外,也有很多單克隆抗體沒有殺傷腫瘤細胞的能力,而通過交聯(lián)方式,攜帶一種細胞殺傷介質(zhì),以耦聯(lián)物結(jié)構(gòu)定向作用于腫瘤位點,能提高單克隆抗體的抗腫瘤效果,并減少對正常細胞的損傷。目前應(yīng)用較多的有放射性核素耦聯(lián)物、免疫毒素耦聯(lián)物、細胞毒藥物耦聯(lián)物和細胞因子耦聯(lián)物等。這一方面在臨床藥物治療中取得了較為鼓舞人心的療效進展。

1.4 誘導(dǎo)分化治療 上海瑞金醫(yī)院在20世紀80年代首先采用全反式維甲酸(ATRA)治療急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)獲得良好療效,開啟了誘導(dǎo)分化治療血液腫瘤的大門。在治療APL獲得成功的基礎(chǔ)上,國內(nèi)外也對漿細胞腫瘤、惡性淋巴瘤、成人T細胞白血病、CM L及其他髓細胞白血病等血液腫瘤開展了誘導(dǎo)分化治療研究。

1.5 基因治療 腫瘤的基因治療即將人相應(yīng)的正常基因與溫和病毒DNA重組,構(gòu)成雜合重組DNA,利用病毒感染作用,將基因?qū)肴梭w細胞,并整合至人染色體中,取代突變基因,補充缺失基因或關(guān)閉異常基因,從根本上治療惡性腫瘤。但目前由于基因治療的諸多局限性和不可預(yù)知性,其大規(guī)模臨床應(yīng)用還需要進一步的深入研究。

1.6 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗是利用患者自身的腫瘤細胞、腫瘤特異性抗原及其他免疫調(diào)節(jié)細胞治療和預(yù)防腫瘤。腫瘤疫苗的作用主要是通過激發(fā)機體對腫瘤抗原特異的免疫反應(yīng)而達到治療的目的。在腫瘤發(fā)生過程中常常產(chǎn)生免疫耐受和免疫逃避,極大地限制了腫瘤細胞免疫殺傷的應(yīng)用。腫瘤疫苗的應(yīng)用可有效地激活自身T淋巴細胞,打破原有的免疫耐受局面。腫瘤疫苗主要分為細胞疫苗和分子疫苗兩大類。細胞疫苗又包括腫瘤細胞疫苗和樹突狀細胞瘤苗兩類。分子疫苗則包括蛋白質(zhì)疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗以及抗獨特型抗體疫苗等幾類。

2 存在的問題和展望

如前所述,近年來生物治療在血液腫瘤的治療中,尤其是在微小殘留病的根除、防止復(fù)發(fā)和提高患者的無病生存率方面,發(fā)揮著越來越大的作用。但迄今為止,生物治療在某些方面還存在明顯不足,如基因治療的安全性方面、免疫細胞純化鑒定方面、單抗治療的靶向性方面、單獨使用的有效性方面等等尚需要進一步完善。相信隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)和生物工程技術(shù)的進一步發(fā)展,與臨床及時、深入的結(jié)合,腫瘤的生物治療會展示出更為廣闊的應(yīng)用前景,成為人類根治血液腫瘤的重要手段。