周細胞在抗腫瘤血管生成中的研究進展

張 令綜述 戈 偉審校

眾所周知,腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管,沒有新生血管,腫瘤將停止生長。腫瘤新生血管由內皮細胞、周細胞/平滑肌細胞、基底膜組成。目前抗腫瘤血管生成的研究主要在內皮細胞和內皮祖細胞,對周細胞的研究很少。而周細胞在腫瘤血管的發展、穩定、成熟及重塑過程中發揮著關鍵作用,成為抗血管生成治療的熱點和新靶點。本文就近年來關于周細胞在抗腫瘤血管生成中的研究作一綜述。

1 腫瘤血管的組成及特征

腫瘤血管由內皮細胞、周細胞/平滑肌細胞及基底膜組成。腫瘤血管與正常血管不同,其血管扭曲變形、擴張、排列紊亂、動靜脈吻合異常、缺乏完整的周細胞覆蓋[1,2]。腫瘤新生血管的數量和功能是腫瘤的獨立預后因素,比微血管密度、血管生長因子更具說服力。

2 腫瘤血管中周細胞的特征及作用

周細胞在腫瘤血管中普遍存在,是主要的內皮支持細胞,其胞體與血管壁毗鄰,細胞質環行包繞管腔[3]。在腫瘤血管中,周細胞的結構和功能存在異常,如基因表型改變、形態異常、與血管壁結合松散、細胞突起進入腫瘤組織、喪失與內皮細胞的正常接觸等,使內皮支持功能減弱[4]。同時周細胞覆蓋率降低使血管“疏漏”通透性增加,導致腫瘤細胞容易轉移。

以前有學者認為,在新生血管形成過程中,周細胞在內皮細胞形成血管腔后起著引導血管結構的作用[5]。但Rebecca等[6]近年發現,即使在內皮細胞和內皮祖細胞沒有激活的情況下,周細胞也能啟動腫瘤血管生成,表明周細胞在腫瘤新生血管生成過程中起著重要作用。

2.1 周細胞覆蓋率

周細胞的覆蓋率是反映血管成熟程度的一個重要指標,多數腫瘤血管的周細胞覆蓋率低,腫瘤血管床功能不成熟[7]。但僅僅依據周細胞覆蓋率來評價血管成熟度也有失偏頗,事實上某些富含成熟血管的組織,如肺臟,周細胞覆蓋率并不高[7]。周細胞覆蓋率還是反映血管重構的一個指標,還與腫瘤細胞浸潤、疾病進展有關[1]。

2.2 周細胞與內皮細胞在腫瘤血管中的相互作用

正常組織血管中周細胞胞質與內皮細胞緊密相連,而在腫瘤血管中周細胞與內皮細胞松散結合,單個周細胞往往與若干個內皮細胞同時接觸,為內皮細胞提供生存和穩定的信號。

周細胞主要通過血管內皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)與內皮細胞相互作用。周細胞分泌的VEGF是腫瘤血管生成的重要驅動力,能促進內皮細胞存活、增殖、遷移和穩定;內皮細胞分泌的PDGF作用于周細胞表面的血小板衍生生長因子受體(PDGFR),促使其向內皮細胞募集[8,9]。

研究發現在周細胞覆蓋新生血管苞芽時,G蛋白調節信號5(RGS5)表達上調[10],使用VEGF抑制劑,抑制 VEGF表達后 RGS5表達降低,新生血管消失,提示周細胞-內皮細胞的相互作用及血管成熟可能與RGS5通路有關。

3 抗血管生成藥物對周細胞的作用

3.1 VEGF抑制劑

VEGF抑制劑可使VEGF表達降低,當VEGF表達下調時,周細胞覆蓋率低的腫瘤血管對抗血管生成藥物敏感性高,覆蓋率高時敏感性低。因而使用VEGF抑制劑可明顯抑制周細胞覆蓋率較低的腫瘤血管,而對覆蓋率高的腫瘤血管抑制效果差。但有研究發現,對周細胞覆蓋率較高的RIP-Tag2腫瘤和 LLC腫瘤,使用小分子酪氨酸激酶抑制劑AG013736或 VEGF抑制劑,可以抑制大部分腫瘤血管[4]。其原因可能是VEGF抑制劑通過拮抗VEGF信號傳導通路,導致周細胞功能改變,即腫瘤血管對VEGF/VEGFR抑制劑敏感,是由于周細胞的功能異常,而與周細胞覆蓋率無關。

最近研究顯示,VEGF抑制劑可使周細胞表型正常,使殘留血管中周細胞與內皮細胞緊密連接[11],這與先前報道用VEGF抑制劑使血管“正?；耙恢耓12]?？寡苌伤幬镒饔糜谀[瘤血管后,內皮細胞凋亡,周細胞喪失與腫瘤血管的接觸,而停用VEGF抑制劑后,周細胞可能通過合成IV型膠原和層粘連蛋白,促使基底膜形成,給血管再生提供一個支架,從而導致腫瘤新生血管的形成,這個血管形成的過程類似于雪旺氏細胞及基底膜促使神經纖維再生。

以上資料說明,VEGF抑制劑對腫瘤血管的作用不是永久性的,停用VEGF抑制劑后腫瘤血管可能再生,只有將VEGF抑制劑聯合摧毀周細胞和基底膜的藥物,才能永久抑制腫瘤血管生成。

3.2 PDGF/PDGFR抑制劑

血小板衍生生長因子(PDGF)及其受體(PDGFR)在腫瘤中發揮重要的作用,可促使周細胞募集和血管成熟,導致腫瘤血管生成[13]。

Abramsson等[14]將腫瘤細胞分別接種到PDGF缺陷小鼠和正常小鼠,觀察到兩組小鼠的腫瘤體積并無明顯差別,而在PDGF缺陷小鼠中,周細胞覆蓋率很低,且部分脫離血管,并未沿基底膜形成血管,導致血管生成缺陷[14,15];本實驗小鼠腫瘤血管可以耐受周細胞覆蓋率的大幅度降低,直到降低至90%以上時才導致小鼠死亡[14],說明低覆蓋率周細胞仍可發揮穩定血管的作用。

酪氨酸激酶抑制劑SU6668可干擾PDGF信號傳導通路,一方面使腫瘤血管周細胞覆蓋率降低,破壞腫瘤血管的穩定,另一方面使內皮細胞調亡,破壞周細胞和內皮細胞的相互作用,抑制腫瘤血管生成。同時PDGF抑制劑還通過降低組織液壓力,增加腫瘤內化療藥物的有效濃度,抑制腫瘤的生長[8,11]。新型的DNA寡核苷酸適配子AX102也可抑制PDGF信號通路,降低腫瘤血管周細胞的覆蓋率。但RIP-Tag2腫瘤對AX102的敏感性很低[16],這可能與 VEGF在腫瘤細胞中高表達,而對周細胞的依賴性較小有關。

PDGFR和磷酸化PDGFR主要在腫瘤血管周細胞和腫瘤基質中表達[17],由于受器官特異微環境及腫瘤轉移潛力的影響,原發腫瘤中PDGFR/磷酸化PDGFR的表達比轉移灶高。蛋白質酪氨酸激酶抑制劑可通過抑制PDGFR信號作用于周細胞,減少周細胞的募集及與內皮細胞的接觸,降低周細胞覆蓋率,從而破壞腫瘤血管的穩定,抑制腫瘤血管的生成。單用伊馬替尼或聯合伊立替康可使腫瘤細胞和相關基質細胞凋亡,降低周細胞覆蓋率[18]。這些資料表明,阻斷PDGFR/磷酸化PDGFR信號通路可抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤細胞生長和轉移。

4 展望

周細胞在腫瘤血管發展、穩定、成熟及重塑過程中發揮著重要作用,并主要通過VEGF和PDGF/PDGFR與內皮細胞的相互作用來完成,即使內皮細胞凋亡,周細胞也能單獨啟動血管生成,所以抗血管生成應該同時作用于內皮細胞和周細胞,從而完全抑制腫瘤血管生成。

這種作用效果已在多個腫瘤模型如RIP-Tag2和LLC腫瘤[9,11,19]等中得到證實,并已考慮用于臨床試驗[20]?？鼓[瘤血管生成治療方案還應考慮腫瘤類型及腫瘤血管周細胞覆蓋率[21]。

聯合靶向治療周細胞和內皮細胞,共同降低腫瘤血管中周細胞的覆蓋率,減少成熟血管比例,破壞未成熟腫瘤血管,抑制正在形成的腫瘤血管,從而增加抗血管生成治療的療效,可能成為抗血管生成治療新的方向。

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