多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗的藥物治療進展

萬維香

(江蘇省泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種發病原因多、臨床表現多樣的內分泌紊亂綜合征，發病率為5%～10%，以雄激素過多和持續無排卵為主要臨床特征，是引起育齡婦女月經紊亂和無排卵性不孕癥的最常見原因[1]。胰島素抵抗(insulin resistance)在PCOS的發病中起著早期和重要的作用，筆者就PCOS患者胰島素抵抗的藥物治療進展進行綜述，以供臨床參考。

1 PCOS的病因及病理生理

PCOS的病因尚不清楚，一般認為與下丘腦－垂體－卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關，少數有性染色體或常染色體異常，有的有家族史。PCOS的病理生理特征主要有高黃體生成素伴正常或低水平的卵泡刺激素;雄激素增多;雌激素水平恒定;高胰島素血癥;卵巢組織形態學上有多個囊性卵泡和間質增生。

2 PCOS與胰島素抵抗

胰島素抵抗是機體內生理水平的胰島素對器官、組織和細胞吸收利用葡萄糖能力下降的一種代謝狀態，常需超常量胰島素才能引起正常生理反應。1980年，Burghen等首次提出胰島素抵抗參與了PCOS的病理發生過程。大量證據表明，胰島素抵抗所致高胰島素血癥的長期作用誘發了高雄激素血癥，從而導致PCOS[2];而胰島素抵抗又加重高雄激素血癥和不排卵，形成了PCOS患者糖代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎[3]。

人體卵巢有胰島素及胰島素樣生長因子－1受體，因此胰島素有直接刺激卵巢的作用。胰島素與黃體生成素協同作用于卵泡膜細胞，激活P450c17羥化酶，其為卵巢雄性激素如睪酮等合成的關鍵酶。PCOS患者雖存在胰島素抵抗，但過高水平的胰島素在肝臟依然可抑制胰島素樣生長因子結合蛋白3的基因表達，引起血中游離胰島素樣生長因子－1的增加，從而刺激卵巢合成更多的雄激素。高胰島素血癥還會抑制卵巢濾泡的進一步發育，使卵巢濾泡直徑停留在5～10 mm，導致無排卵。此外，高胰島素血癥在非卵巢部位也有明顯作用，如胰島素水平的升高可增加垂體黃體生成素脈沖振幅，使血黃體生成素水平增加，抑制肝臟合成性激素結合球蛋白，使血清游離睪酮水平增加;刺激腎上腺P450c17羥化酶活性，增加腎上腺來源的雄激素水平。PCOS高雄激素血癥與胰島素抵抗等代謝紊亂存在著廣泛的聯系[4]。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥及高雄激素血癥能使黃體生成素升高，擾亂正常的下丘腦－垂體－卵巢軸功能[5]。PCOS抵抗的靶組織對胰島素親和力明顯降低，提示受體水平損害為胰島素抵抗的主要原因[5]。

3 藥物治療進展

3.1 胰島素增敏劑

3.1.1 雙胍類

代表藥物為二甲雙胍[5－7]，臨床用于治療非胰島素依賴型糖尿病。二甲雙胍能降低體內肝糖原合成，降低胃腸道對葡萄糖的吸收，增強外周組織對葡萄糖的攝取和利用。二甲雙胍可降低糖尿病患者體內血糖水平;而對于非糖尿病患者，二甲雙胍僅使其血胰島素水平下降。通過降低血胰島素水平，改善胰島素抵抗狀態，從而逆轉高雄激素血癥，解除其對生殖軸的抑制，恢復排卵。幾乎所有的肥胖PCOS患者及存在胰島素抵抗的非肥胖PCOS無排卵患者，可考慮應用胰島素增敏劑以促進排卵功能的恢復。Essah等[8]研究發現，二甲雙胍可有效恢復PCOS不孕癥患者的月經周期，治療時間越長，恢復并保持規律月經周期的幾率越高。對于PCOS肥胖型患者，用二甲雙胍作前期治療，行飲食控制，再用氯米芬促排卵值得臨床推廣應用[9]。Khorram等[10]發現氯米芬抵抗的PCOS不孕癥患者加用二甲雙胍2周后，氯米芬抵抗狀態顯著改善，排卵率顯著提高，由治療前的7%升至治療后的44%。二甲雙胍的常用劑量為1.5 ～ 2.5 g/d。先用 0.5 g，1 次 /d，頓服，連續 7 d，對二甲雙胍耐受不良者可延長至14 d;后增加劑量至0.5 g，2次/d，連續7 d;最后增至 0.85 g，2次/d，連續60 d。該療法對大部分 PCOS不孕癥患者有效，服用6個月后患者的排卵功能、胰島素抵抗狀態均有明顯改善。但對病情較重的患者可能還需要增加劑量(0.5～0.8 g，3次/d)，最大劑量可達3 g/d。由于二甲雙胍不會直接刺激卵巢間質或生殖細胞，因此不必擔心出現多胎的情況。PCOS婦女流產率相當高，早期流產率高達44%。高水平的是引起PCOS患者流產的獨立危險因素;二甲雙胍可使PCOS患者的纖溶酶原激活抑制物、睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮水平下降，從而降低流產率[11]。二甲雙胍可使PCOS患者的流產率從45%下降到9%[12]。二甲雙胍治療PCOS有一定效果，副反應小，常見胃腸道反應，如惡心、嘔吐、浮腫、胃腸脹氣和腹瀉，腎功能受損者會引起乳酸酸中毒，體外研究未發現致畸作用。但目前總體效果尚不理想，最適宜的用藥劑量、持續時間及治療對象等問題都需進一步探討。

3.1.2 噻唑烷二酮類

代表藥物有曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等。該類藥物能顯著增強組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，與促排卵藥物合用能產生較好的促排卵協同效應。Seto－Young等[13]在正常卵巢組織體外培養中添加吡格列酮或羅格列酮，發現噻唑烷二酮類藥物可直接刺激孕酮和胰島素樣生長因子結合蛋白－1的分泌，抑制胰島素依賴性雌二醇和睪酮產生，同時增加卵巢胰島素抑制因子的分泌。Sanaka等[14]發現曲格列酮不僅可以治療PCOS高胰島素血癥，還可改善高雄激素血癥和促排卵，但曾有曲格列酮發生嚴重肝毒性的報道，目前臨床上已不再使用。鹽酸吡格列酮(pioglitazone，商品名艾汀)是噻唑烷二酮類第2代產品。一些研究中心通過對肥胖PCOS患者吡格列酮臨床治療效果及吡格列酮和二甲雙胍對PCOS的臨床治療對比觀察得出，吡格列酮與二甲雙胍具有協同作用;吡格列酮同樣有著降低血中游離睪酮、雄烯二酮及改善多毛的作用，能增加胰島素的敏感性，且加用吡格列酮可以改善二甲雙胍不敏感患者的血糖/胰島素值，降低硫酸脫氫表雄酮，升高性激素結合球蛋白和高密度脂蛋白，恢復規律月經;但吡格列酮組體重、體重指數(BMI)、腰臀比顯著增加，可能與吡格列酮增加體重的不良反應有關[15－18]。目前對吡格列酮的研究樣本量小、時間短，其不良反應尚需大量臨床試驗研究證實。羅格列酮是一種高選擇性過氧化酶體增殖活化受體γ(PPARγ)激動劑。其作用機制一是通過與PPARγ結合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟的胰島素作用組織的PPARγ，增加多種蛋白質的合成，調節胰島素應答基因的轉錄，控制血糖的生成、轉運和利用;二是通過增強葡萄糖轉運子－4對葡萄糖的攝取。1例25歲PCOS患者服用羅格列酮4 mg/d，連服5個月后患者胰島素敏感性增加，血中游離睪酮水平下降并出現自發性排卵受孕。因而羅格列酮治療PCOS患者胰島素抵抗很有前途，但還需臨床進一步論證[19]。

3.1.3 右旋肌醇(D－chiro－inositol)

PCOS患者之所以具有胰島素抵抗和高胰島素血癥，可能是由于缺乏能介導胰島素作用的含右旋肌醇的磷酸多聚糖。Nestler等[20]將44例肥胖的PCOS患者隨機分成兩組，其中一組每日應用1 200 mg右旋肌醇，另一組應用安慰劑，采用雙盲法觀察6～8周后的相關指標變化。應用右旋肌醇的22例患者在用藥后OGTT胰島素曲線下面積、血糖曲線下面積、游離睪丸酮水平、甘油三酯、垂體對注射亮丙瑞林刺激性產生黃體生成素等均明顯下降，其中19例(86%)恢復排卵;而應用安慰劑的22例中，僅6例恢復排卵。

3.2 中藥治療

我國在篩選中藥對抗胰島素抵抗和降低血糖方面已進行了不少研究，發現許多中藥對糖尿病有較好的療效。動物試驗提示，黃芪煎劑可使外源性腫瘤壞死因子所致胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性明顯升高，高胰島素血癥及降低的組織糖原明顯改善，提示黃芪對外源性腫瘤壞死因子所致胰島素抵抗有明顯的預防作用;能通過增加胰島素受體、受體底物的數量或活性來改善胰島素抵抗，降低血糖[21]。研究表明，PCOS患者存在胰島素抵抗的同時也有胰島β細胞功能異常[22]。近年有較多的報道認為，黃連素具有與二甲雙胍相似的作用[23]。目前能改善胰島素抵抗的中藥還包括葛根、丹皮、靈芝、生地、淮山藥、人參等[24－26]。

4 結語

PCOS是目前臨床常見并且差異性極大的內分泌疾病之一，可看作是一種胰島素抵抗綜合征的表現，胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥與不排卵之間的因果關系已經越來越明顯。因此，應用藥物克服PCOS的這些缺陷是合理可行的，還可通過改善胰島素敏感性來防止或改善PCOS患者其他胰島素抵抗性疾病，如糖尿病、血脂異常、高血壓、冠心病。目前，二甲雙胍類、噻唑烷二酮類以及一些中藥對PCOS患者胰島素抵抗的治療都有一定的效果，但仍處于研究階段，須進一步的深入研究。

[1]楊業洲，韓字研，李秀鈞，等.多囊卵巢綜合征與胰島素抵抗—內分泌代謝疾病[J].新醫學，2003，34(7):458 －460.

[2]DunaifA，Scott D，Finegood D，et al.The insulin－sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome[J].Clin EndocrinolMetab，1996，81(9):3 299－3 306.

[3]趙軍招，葉碧綠，林金菊，等.二甲雙胍在多囊卵巢綜合征促排卵治療中的作用[J].中華婦產科雜志，2003，38:545 －548.

[4]張 瑋，劉 芳.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征26例臨床分析[J].臨沂醫學專科學校學報，2003，(25):98－99.

[5]宋菊香，沈鴻敏.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的研究進展[J].中華婦產科雜志，2002，37(1):55－57.

[6]向建英，徐惠民.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的臨床觀察[J].蘇州大學學報(醫學版)，2003，23(2):200 －201.

[7]袁雄芳.中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征38例[J].福建中醫藥，2003， 34(2):22.

[8]Essah PA， Aorudonidze T， Iuorno MJ，et al.Effects of short－ term and long－term meformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Stefil，2006，86(1):230 － 232.

[9]黃秀斌，林金煥.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征肥胖型20例[J].廣東醫學，2002，23(1):90.

[10]Khorram O，Helliwell JP，Katz S，et al.Two weeks metformin improves clomiphene citrate－induced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2006，85(5):1 448 －1 451.

[11]Glueck CJ，Wang P，Fontaine RN，et al.Plasminogen activator inhibitor activity:an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome[J].Metabolism，1999，48:1 589 － 1 595.

[12]Glueck CJ.Pregnancy failure and preservation in women with polycystic ovary syndrome:safety and efficacy of metformin therapy continued through pregnancy[J].Exp Biol，2000，(4):16 － 18.

[13]Seto－Young D，Paliou M，Schlosser J，et al.Direct thiazolidinedione action in the human ovary:insulin－independent and insulin－sensitizing effects on steroid genesis and insulin－like growth factor binding protein － 1 production[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(11):6 099－6 105.

[14]Sanaka M，Iwamoto Y.Troglitazone for treatment of polycystic ovary syndrome[J].Nippon Rinsho，2000，58(2):465.

[15]Garmes HM，Tambascia MA，Zantut－Wittmann DE.Endocrine－metabolic effects of the treatment with pioglitazone in obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Gynecol Endocrinol，2005，21(6):317 － 323.

[16]Brettenthaler N，De Geyter C，Huber PR，et al.Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance，hyperandrogenism，and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2004，89(8):3 835 － 3 840.

[17]Ortega－ Gonzalez C，Luna S，Hernandez L，et al.Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese，insulin － resistant women with polycystic ovary syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2005，90(3):1 360 － 1 365.

[18]Glueck CJ，Moreira A，Goldenberg N，et al.Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin[J].Hum Reprod，2003，18(8):1 618 － 1 625.

[19]Cataldo NA，Abbasi F，McLaughlin TL，et al.Improvement in insulin sensitivity followed by ovulation and pregnancy in a woman with polycystic ovary syndrome who was treated with rosiglitazone[J].Fertil Steril，2001，76(5):1 057 － 1 059.

[20]Nestler JE，Jakubowicz DJ，Reamer P，et al.Ovulatory and metabolic effects of d－Chiro－Inositol in the polycystic ovary syndrome[J].The New Engl J Med，1999(340):1 314 － 1 320.

[21]魯 瑾，鄒大進，張家慶.黃芪預防腫瘤壞死因子－α所致胰島素抵抗[J].中國中西結合雜志，1999，19(7):420.

[22]高從容，張家慶.黃連素胰島素抵抗大鼠模型胰島素敏感性的實驗研究[J].中國中西結合雜志，1997，17(3):162.

[23]Vrbikova J，Bendlova B，Hill M，et al.Insulin sensitivity and beta － cell function in women with polycystic ovary syndrome[J].Diabet Care，2002(25):1 217.

[24]陳 秋，夏永鵬，邱宗蔭.中醫藥改善胰島素抵抗研究進展[J].國外醫學·中醫中藥分冊，2004，26(5):281.

[25]王 凌，李秋貴，浦信行.參地降糖顆粒對高果糖大鼠胰島素抵抗的影響[J].中醫雜志，2001，42(11):686.

[26]白紅艷，鄒文俊，高小平.葛根對地塞米松誘導的胰島素抵抗的影響[J].中國中藥雜志，2004，29(4):356.