高鋁暴露癲癇患者前炎癥因子水平變化的臨床觀察

【摘要】 目的 探討高鋁暴露癲癇患者細胞因子水平變化及其與臨床發病的關系。

方法選取高鋁暴露區癲癇大發作患者12例，觀察其發作特征，檢測其血清鋁、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素6（IL6）、白細胞介素8（IL8）水平，并與13例非高鋁暴露區癲癇大發作患者和12例非高鋁暴露區健康體檢者比較。結果 高鋁暴露組的癲癇發作頻率、發作持續時間、合并新類型率均高于非高鋁暴露組（P＜0.05或0.01），高鋁暴露組腦電圖陽性率高于非高鋁暴露組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。高鋁暴露組血鋁水平顯著高于非高鋁暴露組和正常對照組（P＜0.05或0.01），非高鋁暴露組血鋁水平高于正常對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。高鋁暴露組血清TNFα、IL6、IL8水平高于非高鋁暴露組（P＜0.01），非高鋁暴露組又高于正常對照組（P＜0.05）。結論高鋁暴露癲癇患者具有血鋁水平高，癲癇臨床癥狀重，致炎因子水平高，御炎因子水平低等特點，高鋁暴露或血鋁增高的癲癇患者其臨床癥狀和細胞因子功能負面變化較血鋁正常者大，提示血鋁升高可能加重癲癇患者病情。

【關鍵詞】 癲癇；高鋁暴露；TNFα；IL6；IL8

文章編號：1003-1383(2010)06-0662-03 中圖分類號：R 742.1文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.06.004

Clinical study of cell factor change in high alumina exposed epilepsy patients

WEI Shige，LI Tianzi，LI Xuebin，TANG Xionglin，LIANG Ye

（Clinical Academy ofYoujiang Medical College for Nationality，Baise Guangxi 533000）

【Abstract】 ObjectiveTo explore the cell factor change in high alumina exposed epilepsy patients and the relation with clinic occurrence.

Methods 12 patients with grand mal epilepsy who lived in high alumina area were chosen as high alumina exposed group， observed their clinical features and detected the blood alumina，serum tumor necrosis factorα（TNFα），interleukin6 (IL6) and interleukin8(IL8) level.So did 13 grand mal epilepsy patients(nonealumina exposed group) and 12 healthy person(control group) live in nonealumina exposed area，then compared the data among groups.

Results The seizure frequency， seizure duration and rate of combined new seizure type in the high alumina exposed group was higher than those in the nonealumina exposed group（P＜0.05 or 0.01）. There are no statistical significant difference between the high alumina exposed group and the nonealumina exposed group upon electroencephalogram(EEG)positive rate（P＞0.05）.Blood alumina level in the high alumina exposed group was higher than those in the nonealumina exposed group and control group（P＜0.05 or 0.01）.Blood alumina level of the nonealumina exposed group was higher than that of controlgroup，but there was no statistical significant difference between them（P＞0.05）.The blood TNFα、IL6、IL8 level in the alumina exposed group was higher than the nonealumina exposed group，and the blood TNFα、IL6、IL8 level in the nonealumina exposed groupwas higher than the control group（P＜0.01）.

Conclusion The blood alumina and cell factor level of the high alumina exposed epileptic patients` was high，and the epileptic clinical symptom was badly.High alumina exposed or increasing blood alumina level would bring more negative affect to epileptic patients than normal blood alumina level.That promoting epileptic patients` health would worsen if exposed to high alumina condition.

【Key words】epilepsy;high alumina exposed;TNFα、IL6、IL8

癲癇（Epilepsy）是由大腦神經元異常放電所引起的短暫中樞神經功能失常為特征的慢性腦部疾病，突然發生，反復發作是其特點，年發病率和患病率分別為0.5‰～0.7‰和5‰，是神經系統的常見疾病，本病雖然很少直接影響患者的生命，但因其療效欠佳，控制率低，病殘病死率高，給患者和社會帶來沉重的負擔［1］，本病的病因和病理機制目前還未完全明了，因此從發病機制著手研究探尋新的有效治療手段，仍是當今癲癇研究的重點課題。離子與離子通道和神經化學信號（包括神經遞質、神經調質、細胞因子、激素和神經營養物質）等與癲癇的發病機制近年來備受關注［2］，研究表明，高鋁暴露與細胞因子的病理性變化有關聯性，癲癇與細胞因子的病理性變化也有關聯性［3］，但高鋁暴露癲癇相關關系的研究報道尚不多見。我市是全國鋁工業重要基地，高鋁暴露區居民的飲用水鋁含量普遍高于衛生標準，居民血清鋁水平偏高［4］，為了解高血鋁水平對癲癇患者和其細胞因子水平變化情況及其臨床意義，選取高鋁暴露區癲癇大發作患者12例，觀察其發作特征，檢測其血鋁、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素6（IL6）、白細胞介素8（IL8）水平，并與13例非高鋁暴露區癲癇大發作患者和12例非高鋁暴露區健康體檢者進行比較，現將結果報告如下。

對象和方法

1.對象 選自2007年2月至2009年3月在我院神經內科收治的隱源性全面性強直陣攣發作癲癇患者共25例，其中來自高鋁暴露區患者12例（男9例，女3例）；年齡19～67歲，平均(38.15±8.35)歲，平均病程（M50）為6.1個月；非高鋁暴露區患者13例（男9例，女4例），年齡18～63歲，平均(39.43±9.01)歲，平均病程（M50）為6.3個月。對照組選擇同期非高鋁暴露區健康體檢者12例（男9例，女3例），年齡18～62歲，平均(37.56±8.52)歲。三組對象的性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.入選與排除標準 ①按1981年國際抗癲癇聯盟（ILAE）的癲癇病診斷和分類標準診斷為隱源性全面性強直陣攣發作，排除腦部腫瘤、寄生蟲、炎癥、外傷和神經受損體征，或近半年用過激素或調節免疫系統藥物，腦電圖基礎波正常，腦1.5 TMRI檢查無明確異常的患者。②高鋁暴露區患者：飲用水鋁含量在300 μg/L以上的鋁礦區內癲癇大發作患者為高鋁暴露患者。③非高鋁暴露區患者：飲用水鋁含量＜300 μg/L的非鋁礦區內癲癇大發作患者為非高鋁暴露患者。④腦電圖陽性：非發作時行動態腦電圖(AEEG)有棘波、尖波、棘慢波或尖慢波等癲癇放電的患者。⑤合并新類型：指癲癇大發作沒被控制時，又伴有癲癇大發作以外的癲癇發作類型。

3.方法 ①鋁含量檢測：參檢者空腹8 h以上，于早晨6時至8時抽取肘靜脈血3 ml，超低溫冰箱(意大利)-30℃冰箱保存備檢。用日立Z7000型偏振塞曼原子吸收儀(日立公司產品)，鋁空心陰極燈(中國電子科技集團公司第十二研究所)，鋁元素溶液標準物質(國家鋼鐵材料測試中心提供)，將備檢血清用去離子水按1∶4稀釋至1 ml，加10超純硝酸，每次進樣20，按儀器操作手冊采用標準對照法測定鋁含量。②細胞因子水平檢測：參檢者空腹8 h以上，于清晨抽肘靜脈血4 ml，用MULTIFUAE3SR型Heraeus牌高速離心機(德國)離心，提取上層血清留置于超低溫冰箱(意大利)-30℃冰箱保存備檢，采用ELISA法檢測TNFα、IL6、IL8，試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供，按說明書操作；內毒素鱟試驗：采用鱟試劑的合成基質偶氮顯色法原理，試劑由上海伊華臨床學院科技公司提供，按說明書操作。

4.統計學處理 實驗數據資料用SPSS 16.0軟件進行統計學處理。計量資料服從正態分布用均數±標準差(-±s)表示，兩組均數比較用獨立樣本t檢驗，三組均數比較采用方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(NewmanKeuls法)，平均病程用中位數（M50）表示，組間比較采用獨立樣本秩和檢驗，計數資料用百分數或率表示，組間比較用確切概率χ²檢驗， P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.高鋁暴露與癲癇發作特征的關系 高鋁暴露組的癲癇發作頻率、發作持續時間、合并新類型率均高于非高鋁暴露組（P＜0.05或0.01），高鋁暴露組腦電圖陽性率高于非高鋁暴露組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.高鋁暴露與癲癇病細胞因子水平的關系 高鋁暴露組血鋁水平顯著高于非高鋁暴露組和正常對照組（P＜0.05或0.01），非高鋁暴露組血鋁水平高于正常對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。高鋁暴露組血清TNFα、IL6、IL8水平高于非高鋁暴露組（P＜0.01），非高鋁暴露組又高于正常對照組（P＜0.05）。見表2。

討論

癇性發作包括純運動性、感覺性和精神運動性發作等幾種類型，大腦神經元異常的過度同步放電是癲癇患者生理改變的重要特征，癲癇大發作是臨床最常見的發作類型之一，其危害性僅次于癲癇持續狀態，因此大發作成為臨床研究癲癇病的重要切入類型［1］。高鋁血癥可影響機體鈣、酶等的正常代謝，加重腎功能衰竭患者的神經系統、骨骼系統和血液系統損害，引起神經毒性。目前認為，中樞神經系統(Central nervous system，CNS)與細胞因子之間存在著較為復雜的聯系，CNS可以通過神經調節因子對細胞免疫系統進行調節而發揮作用，同時細胞免疫系統也可以通過分泌細胞因子對CNS進行調節而發揮作用，因此推測癲癇的發病可能是免疫神經內分泌網絡的功能異常，導致大腦神經元異常過度同步放電所致，其中細胞因子功能異常，或免疫功能缺陷與癲癇發病之間的關系已經引起探索者的高度興趣，盡管其研究結果尚存在著差異，但TNFα，IL6和IL8等參與癲癇病的發生與發展，已經成為多數學者的共識［5~8］，認為癲癇病對TNFα有較強的誘導作用，可刺激單核巨噬細胞分泌TNFα，而TNFα具有多種生物學功能，是機體應激反應的因子之一，可激發繼發性炎癥介質的趨化因子，誘導IL6產生。參與各種炎癥和免疫反應，延遲吞噬細胞對衰老和喪失功能的中性粒細胞的吞噬，從而加劇炎癥介質的產生。IL8的表達和激活與IL6呈正相關，IL6、IL8的大量釋放對癲癇病患者是一個危險信號。本組資料結果顯示，高鋁暴露癲癇患者其血鋁水平高于非高鋁暴露者，也高于正常對照者（P＜0.05或0.01），非高鋁暴露癲癇患者血鋁水平與正常對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。高鋁暴露癲癇患者其癲癇發作頻率，發作持續時間，合并新類型率均高于非高鋁暴露組（P＜0.05或0.01），高鋁暴露癲癇患者其腦電圖陽性率高于非高鋁暴露組，但差異無統計學意義（P＞0.05），高鋁暴露組血清TNFα、IL6、IL8水平高于非高鋁暴露組（P＜0.01），非高鋁暴露組又高于正常對照組（P＜0.05）。提示血鋁水平細胞因子在癲癇的發生過程中可能扮演著重要的角色，血鋁水平增高可能影響癲癇患者的細胞因子代謝，進而影響癲癇患者的發病和預后，血鋁升高可能加重癲癇患者病情，應引起臨床重視。由于本研究中樣本例數偏小，因此仍有待大樣本、多中心協作等進一步研究證實。

參考文獻

［1］王 瑋，樸月善，陳 莉，等.難治性癲癇的神經病理學進展［J］.中國神經精神疾病雜志，2009，33（12）：751-753.

［2］Verena Brodbeck，Gregor Thut，Laurent Spinelli，et al.Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Spike Pattern and Topography in Patients with Focal Epilepsy［J］.BrainTopogr，2010，22(2):267-280.

［3］Wang Y，Faux SP，Hallden G，et al.Interleukin1beta and tumour necrosis factoralpha promote the transformation of human immortalised mesothelial cells by erionite［J］.Int J Oncol，2004，25(1):173-178.

［4］凌雁武，吳榮敏，周善金，等.雷公藤茶與廣西鋁礦區老年人群高鋁暴露及認知能力關系的研究［J］.廣西醫學，2008，30(12):1837-1840.

［5］Vezzani A，Balosso S，Aronica E，et al.Basic mechanisms of status epilepticus due to infection and inflammation［J］.Epilepsia，2009，12:56-57.

［6］Bae MH，Bissonette GB，Mars WM，et al.Hepatocyte growth factor (HGF) modulates GABAergic inhibition and seizure susceptibility［J］.Exp Neurol，2010，221(1):129-135.

［7］Lin HW，Levison SW.Contextdependent IL6 potentiation of interferongammainduced IL12 secretion and CD40 expression in murine microglia［J］.J Neurochem，2009，111(3):808-818.

［8］SomeraMolina KC，Nair S，Van Eldik LJ，et al.Enhanced microglial activation and proinflammatory cytokine upregulation are linked to increased susceptibility to seizures and neurologic injury in a 'twohit' seizure model［J］.Brain Res，2009，1282(28):162-172.

(收稿日期：2010-09-01 修回日期：2010-11-30)

(編輯：梁明佩 英文審校：鐘京梓)

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文