羅紅霉素\\克拉霉素藥物不良反應回顧性分析

[摘要] 目的 分析國內文獻羅紅霉素、克拉霉素等大環內酯藥物不良反應報告情況，探討國內應用上述2種藥物不良反應的發生規律。方法 1995～2006年間羅紅霉素、克拉霉素藥物不良反應報告經《中國期刊全文數據庫》檢索獲得。結果 文獻表明羅紅霉素、克拉霉素藥物不良反應均以消化道反應多見;克拉霉素靜脈滴注可致少數嚴重藥物不良反應。結論 臨床用藥不可忽視羅紅霉素、克拉霉素嚴重藥物不良反應，尤其是B型藥物不良反應的存在，應重視用藥后的監測。

[關鍵詞] 羅紅霉素;克拉霉素;文獻計量學;藥物不良反應

[中圖分類號] R978.1[文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)04-75-03

自1952年 Lilly公司推出紅霉素以來，20世紀80年代末國外公司又相繼開發了大環內酯類藥物第2代產品羅紅霉素、克拉霉素等，由于該類產品穩定性較好、抗菌譜廣、血藥濃度高、具很好的抗生素后效應，我國在20世紀90年代初應用于臨床且消耗逐年增加[1，2]。原認為此類藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)發生率較低[3，4]，經臨床多年應用后，現看法略有不同[5，6]。為進一步了解上述2種藥物ADR發生的狀況，本研究對1995～2006年國內文獻進行檢索和分析，以期為臨床安全、有效地應用上述藥物提供有價值的信息。

1資料和方法

1.1資料來源

利用《中國期刊全文數據庫》，以“羅紅霉素”、“克拉霉素”為關鍵詞，“精確匹配”在線檢索1995~2006年時間段國人應用羅紅霉素、克拉霉素相關文獻。

1.2收集指標及標準

記錄作者姓名、文章類別、藥名、疾病狀況、用藥人數、給藥劑型、給藥途徑、性別、年齡、藥物不良反應癥狀、發生例次、發生時間、使用天數、單用或合用、過敏史、藥品生產廠商。各類 “臨床應用”中羅紅霉素為單獨應用，克拉霉素在治療幽門螺桿菌觀察中有與他藥合用情況。根據有關標準[7]，對于臨床藥物不良反應及檢驗指標異常，按照與藥物有關、很可能與藥物有關、可能與藥物有關、可能與藥物無關、與藥物無關5級評定，將文獻中評價為前3級的資料進行分類[8]和分析。

1.3數據處理

采用SPSS13.0統計軟件包進行統計學處理，經χ2檢驗，對組間樣本進行比較。

2結果

2.1一般情況

羅紅霉素命中354篇。各類“臨床應用”82篇，“個案報道”21篇，“有效文獻”90篇(資料不詳文獻13篇，未予采用)。文獻中應用國產藥品24種，國外藥品4種，用藥病人數4898人，給藥途徑為口服各類制劑。克拉霉素命中578篇，各類 “臨床應用”138篇，“個案報道”8篇，“有效文獻”103篇(資料不詳文獻43篇，未予采用)。文獻中應用國產藥品25種，國外藥品2種，用藥病人數5949人，給藥途徑為口服各類制劑和靜脈滴注。

2.2藥物不良反應總體情況

2.2.1羅紅霉素①病人年齡分布、過敏史情況≥60歲組的ADR發生率高于15～59歲組和≤14歲組，各年齡組間ADR發生率比較，差異非常顯著(P<0.01)。見表1。僅見1例過敏性紫癜病人有青霉素皮試陽性史。②ADR類型:ADR集中表現在皮膚及其附件損害(皮疹、皮炎、風團、光敏、干燥瘙癢、皰疹)、中樞及外周神經系統損害(頭痛、眩暈、失眠)、胃腸系統損害(惡心、嘔吐、胃腸不適、腹痛、腹瀉、便秘、出血性腸炎、胰腺炎)、肝膽系統損害(肝功異常)、白細胞和網狀內皮系統異常(白細胞減少)、血小板及出血和凝血障礙(血小板減少、紫癜、眼結膜充血)、泌尿系統損害(尿頻)、免疫功能紊亂(體溫升高)等8個方面。見表1。ADR總數642，其中惡心占17.7%，腹瀉占14.0%，腹痛占1.4%，頭痛占1.6%，眩暈占5.1%。ADR總發生率13.11%，惡心占2.31%，腹瀉占0.18%，腹痛占0.18%，頭痛占0.20%，眩暈占0.67%。③藥物劑型和停用情況:藥物劑型為膠囊或分散片，未見因ADR被迫停藥情況。

2.2.2克拉霉素①病人年齡分布、過敏史情況15～59歲組ADR發生率的高于≤14歲組和≥60歲組，各年齡組間ADR發生率比較，差異非常顯著(P<0.01)，見表2。ADR個案相對集中在15～59歲組，男女之比為2∶8。有1例意識不清病人曾對含甲基藥物過敏。②ADR類型:ADR集中表現在皮膚及其附件損害(皮疹、皮膚瘙癢、靜脈滴注局部刺激癥狀及靜脈炎)、中樞及外周神經系統損害(頭痛、眩暈、失眠、意識不清)、其他特殊感覺損害(口苦、金屬味、味覺障礙、口干)、胃腸系統損害(惡心、嘔吐、胃腸不適、腹痛、腹瀉、便秘)、肝膽系統損害(肝功異常、膽紅素升高)、心率和心律紊亂(心動過速、室早)、白細胞和網狀內皮系統異常(白細胞減少)、免疫功能紊亂(過敏反應)、其他(誘茶堿中毒)等9個方面。見表2。ADR總數1821，其中惡心占12.58%，腹瀉占3.90%，腹痛占1.10%，頭痛占1.54%，眩暈占4.12%，口苦占4.78%，靜脈滴注局部刺激癥狀占3.90%。ADR總發生率為30.61%，惡心占3.85%，腹瀉占1.19%，腹痛占0.34%，頭痛占0.47%，眩暈占1.26%，口苦占1.46%，靜脈滴注局部刺激癥狀占1.19%。③藥物劑型和停用情況:因ADR被迫停藥共15例，占ADR總數0.82%，用藥病人數0.25%，多見皮膚及其附件損害、胃腸系統損害;靜脈滴注局部刺激癥狀主要是嚴重靜脈炎，7例均發生在≥15歲的病人中;胃腸系統損害主要是嚴重胃腸道反應、腹痛，4例亦發生在≥15 歲的病人中，僅有1例因皮疹而停藥者發生在≤14 歲的病人中。見表2。

藥物劑型有注射劑和口服制劑，7例皮膚及其附件損害中局部刺激癥狀病人給藥途徑均為靜脈滴注，胃腸系統損害以口服制劑多見。

3討論

本次研究分析，羅紅霉素ADR發生率相對較低(13.11%)，大多為消化道反應，老年病人偶見消化道出血;≥60歲組ADR發生率高，可能與該藥t1/2較長(10～13h)及該年齡段病人自身機體因素有關[9]。克拉霉素ADR發生率相對較高(30.61%)，主要是消化道反應，成年病人少見過敏性反應、心動過速及剝脫性皮炎，未見尖端扭轉型室性心動過速[12];且15～59歲組ADR發生率高，可能與該年齡段病人自身機體對靶器官敏感性增強有聯系[9]。

本次回顧分析提示，羅紅霉素、克拉霉素相對紅霉素等其他大環內酯類藥物比較，其穩定性好、抗菌作用強、有很好的抗生素后效應、嚴重ADR相對較少，但臨床應用不可忽視其嚴重 ADR，尤其是B型ADR(其特點:特異性反應，以免疫學機制為主，不能預見，與劑量無關，不常見、罕見，但上市后可見)的存在，須按照藥品說明書正確應用藥物，應該重視適應證、適合的用藥人群及家族、本人藥物過敏史，注重靜脈滴注藥物的溶媒及溶解稀釋程序，重視聯合用藥及用藥后監測，減少一般 ADR的產生，預防其嚴重ADR的發生。

本研究結果與相關文獻比較，羅紅霉素ADR發生率與侯芳等[11]觀察相近，與文獻結果相差較大，惡心、腹痛、腹瀉發生率與前文獻不吻合:克拉霉素ADR發生率偏高，與文獻結果[3，4，12，13]相距較遠，惡心、腹痛、腹瀉、口苦、靜脈滴注局部刺激癥狀、被迫停藥等發生率與前文獻亦不吻合。本次研究結果與上述文獻數據不太吻合的原因，可能與當時作者所引文獻及國人應用上述2種藥物臨床應用觀察例數、ADR流行病學調查時間段及資料收集局限有關。

本次研究亦顯不足的是部分期刊中的“臨床應用”、甚至 “個案報道”中的病人及相關資料交待不夠清楚，不利于文獻計量學統計和分析;“臨床應用”中注重藥物治療效果評價，對藥物ADR監測不夠。

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(收稿日期:2009-10-15)