抑制素B在女性生殖與輔助生殖技術(shù)中的意義

[摘要] 抑制素(inhibin，INH)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一，有抑制素A(INH-A)和抑制素B(INH-B)兩種形式。在女性，INH-B由卵巢中、小竇卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，具有反饋性抑制垂體卵泡刺激素(FSH)分泌和調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞發(fā)育的重要功能，可直接反映卵巢儲(chǔ)備。抑制素B的監(jiān)測在女性生殖及輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 抑制素B;卵巢儲(chǔ)備;輔助生殖技術(shù);女性生殖

[中圖分類號] R711[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)04-45-02

近20年來，對INH在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的作用有了日益深入的認(rèn)識(shí)，INH-B由生殖細(xì)胞分泌產(chǎn)生，與生殖能力有密切關(guān)系，參與女性卵泡發(fā)育調(diào)控及男性精子的發(fā)生，本文現(xiàn)對INH-B與女性生殖的關(guān)系作一綜述。

1INHB概述

抑制素(inhibin，inh)是生殖細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族，主要包括INHA和INH-B(分別由α和βA或βB亞基構(gòu)成)。女性體內(nèi)INH-B在竇前卵泡期即開始分泌，主要由中、小竇卵泡的顆粒細(xì)胞合成，顆粒細(xì)胞呈脈沖式(60～70min/次)分泌的INH-B進(jìn)入卵泡液發(fā)揮自分泌和旁分泌作用，并由卵巢靜脈進(jìn)入循環(huán)。INH-B的分泌主要受FSH的調(diào)節(jié)，F(xiàn)SH促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌INH-B，另外胰島素樣生長因子I(IGF-I)、激活素能上調(diào)INH-B的分泌;而表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)、IGF-II和卵泡抑素(follistatin，F(xiàn)S)則抑制INH-B的分泌[1]。在女性月經(jīng)周期的卵泡期中，除E2起關(guān)鍵作用外，孕酮和INHB也分別控制著LH及FSH的分泌[2]，INH-B的主要生理作用是反饋性抑制垂體FSH的分泌，并通過旁分泌/自分泌調(diào)節(jié)作用增加E2底物的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)E2的分泌。

女性正常月經(jīng)周期中，血清INH-B水平在早卵泡期緩慢而穩(wěn)定的上升，卵泡中期達(dá)到高峰，然后于卵泡晚期和排卵前開始下降。排卵后由于卵泡破裂INH-B釋放入血再次出現(xiàn)高峰，之后迅速下降，于整個(gè)黃體期持續(xù)低水平[3]。

2抑制素B與女性生殖

2.1INH-B與卵巢儲(chǔ)備

卵巢儲(chǔ)備能力是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精的卵母細(xì)胞的能力，是由卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量決定的，反映女性生育能力。目前用于評價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)有年齡、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、FSH/LH比值、克羅米芬刺激試驗(yàn)、GnRH-a刺激試驗(yàn)、外源性FSH刺激試驗(yàn)以及基礎(chǔ)卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、抗苗勒管激素等。INH水平與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系已越來越受到關(guān)注。Seifer等[4]認(rèn)為，卵巢竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌的INH-B可作為卵巢儲(chǔ)備功能的直接指標(biāo)，而垂體分泌的FSH僅為間接指標(biāo)，對109例非卵巢因素不孕者和47例卵巢儲(chǔ)備功能下降者研究發(fā)現(xiàn)，卵巢儲(chǔ)備功能減退婦女的月經(jīng)第3天血清INH-B下降先于FSH升高，因此可以通過月經(jīng)第3天血清INH-B濃度的變化來判斷有無卵巢儲(chǔ)備功能減退。評價(jià)卵巢儲(chǔ)備下降的基礎(chǔ)INH-B值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報(bào)道大多為<(40～56)ng/L提示卵巢儲(chǔ)備力下降和卵巢低反應(yīng)[5]。Dzik等[6]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)第3天行外源性FSH卵巢儲(chǔ)備試驗(yàn)(EFORT)后，卵巢功能正常者基礎(chǔ)INHB和EFFORT前后24h INH-B差值較卵巢反應(yīng)不良者明顯升高。提出INH-B對EFFORT的反應(yīng)可作為卵巢反應(yīng)的指標(biāo)。

2.2INH-B與女性生殖病理

2.2.1INH-B與卵巢早衰(POF)POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)為年齡<40歲，閉經(jīng)≥4個(gè)月、2次或2次以上FSH>40IU/L、E2<73.2pmol/L[7]。POF患者卵巢儲(chǔ)備降低，表現(xiàn)為卵巢內(nèi)卵泡數(shù)和卵子質(zhì)量均下降，有學(xué)者認(rèn)為POF和卵巢儲(chǔ)備功能下降是同一疾病的不同階段表現(xiàn)。在對49例POF患者的研究發(fā)現(xiàn)，24例有卵泡發(fā)育及自發(fā)排卵，有排卵組、無排卵但有卵泡發(fā)育組和無卵泡發(fā)育組的血清FSH水平有顯著差異[8]，該研究表明，僅靠FSH升高確診POF可能有假陰性結(jié)果，造成漏診。由顆粒細(xì)胞分泌的INH-B能夠比基礎(chǔ)FSH(bFSH)值更早、更直接反映卵巢儲(chǔ)備，當(dāng)INH-B水平不足以維持bFSH在正常范圍時(shí)，在表現(xiàn)為血液bFSH的升高。因此測定血清INH-B水平可作為早期診斷POF的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

2.2.2INH-B與多囊卵巢綜合征Laven等[9]首先發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PCOS患者早期血清INH-B水平在正常范圍內(nèi)，此后Welt等[10]通過和正常婦女對照研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者卵泡液中INHB水平顯著降低。隨年齡增長，PCOS患者血清INHB水平下降，標(biāo)志著早期健康小竇卵泡數(shù)目減少，生育力下降[11]。

2.2.3INH-B與子宮內(nèi)膜異位癥(EMs) 當(dāng)異位的子宮內(nèi)膜引起卵巢病變，卵巢顆粒細(xì)胞功能受損，致使由顆粒細(xì)胞分泌的INH-B水平降低，Dokras等[12]對20例Ems不孕癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)EMs患者的INH-B水平、獲卵數(shù)和E2水平明顯低于輸卵管因素不孕者。

2.3INH-B與輔助生殖技術(shù)

2.3.1INH-B與卵巢反應(yīng)性在實(shí)施輔助生殖技術(shù)(ART)過程中，控制性超促排卵(COH)用藥方案、劑量選擇建立在對卵巢反應(yīng)能力的合理預(yù)測之上。卵巢反應(yīng)不良者，其早期INH-B下降早于FSH升高，尤其是月經(jīng)第5天(D5)血清INH-B在評價(jià)卵巢反應(yīng)能力上具有高度精確性，F(xiàn)awzy等[13]認(rèn)為決定是否繼續(xù)治療應(yīng)以月經(jīng)第5天INH-B400pg/mL作為起點(diǎn)。這個(gè)起點(diǎn)在預(yù)測卵巢反應(yīng)不良方面的相關(guān)度為30，靈敏性為92.9%，特異性為95%，陰性預(yù)測率為86.7%。而Penarrubia等[14]的研究顯示GnRH-a/FSH治療周期中FSH運(yùn)用第5天INH-B≥141pg/mL，86%的患者完成取卵，而INH-B<141pg/mL，僅7%的患者完成取卵。

2.3.2INH-B與卵泡發(fā)育及獲卵數(shù)Fried等[15]比較了62名年齡相當(dāng)?shù)殉卜磻?yīng)能力不同的患者取卵前2天INH-B水平，認(rèn)為血清及卵泡液中INH-B水平與獲卵數(shù)顯著相關(guān)，提出取卵前2天血清及卵泡液中INH-B水平可預(yù)測獲卵數(shù)。同樣，F(xiàn)awzy等[16]發(fā)現(xiàn)，促排卵治療月經(jīng)周期第5天血清INH-B水平與成熟卵泡(>14mm)取卵數(shù)、受精率高度相關(guān)。認(rèn)為INH-B對促排卵效果具有預(yù)測價(jià)值。Eldar-Geva等[17]發(fā)現(xiàn)INH-B與取卵數(shù)呈正相關(guān)，推論在采用固定劑量FSH促排卵的早期測定血清INH-B，能較早推測募集卵泡中長至成熟卵泡的數(shù)目。

眾多研究表明，基礎(chǔ)INHB水平與成熟卵泡數(shù)目高度相關(guān)，還能預(yù)測IVF獲卵數(shù)目，與受精率高度相關(guān)。在促排卵早期就可根據(jù)INHB的變化預(yù)計(jì)該周期獲卵情況，及時(shí)調(diào)整Gn用量。

2.3.3INH-B與IVF結(jié)局Urbancsek等[18]對110名接受IVF或ICSI助孕的患者進(jìn)行病例對照研究，認(rèn)為促排卵日INH-B不是一個(gè)較好的預(yù)測IVF結(jié)局的指標(biāo)，取卵日高INH-B是獨(dú)立于年齡、E2峰、獲卵數(shù)和胚胎數(shù)的較好的預(yù)測臨床妊娠的指標(biāo)。而Hall等[19]認(rèn)為年齡和獲卵數(shù)是妊娠的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，INH-B值在妊娠和非妊娠組有較大重疊，只能反映卵巢儲(chǔ)備，不能作為預(yù)測妊娠的獨(dú)立指標(biāo)，只有較低的基礎(chǔ)FSH和較高的基礎(chǔ)INH-B結(jié)合起來，才對妊娠有預(yù)測價(jià)值。另有學(xué)者將使用Gn3d后INHB與月經(jīng)周期第二天INHB的差值作為ΔINH-B，發(fā)現(xiàn)早在促排卵3d，ΔINHB即與獲卵數(shù)呈線性正相關(guān)，當(dāng)ΔINH-B<100pg/mL時(shí)由于獲卵數(shù)降低，可移植胚胎數(shù)減少導(dǎo)致臨床妊娠率顯著降低。

總之，由顆粒細(xì)胞分泌的INH-B直接反應(yīng)著卵巢的儲(chǔ)備功能，參與了女性生殖過程的精確調(diào)控，動(dòng)態(tài)監(jiān)測INH-B水平，對明確女性生殖相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，對接受ART治療患者的用藥指導(dǎo)、改善妊娠結(jié)局等有重要作用。

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(收稿日期:2009-12-04)