術后腸梗阻治療藥物阿維莫泮及其臨床前景

2008年5月，美國FDA批準了Adolor和GlaxoSmithK—line兩公司聯合開發的阿維莫泮(alvimopan／Entereg)上市，用于治療術后腸梗阻，即幫助腸切除術后患者加快恢復胃腸道功能。阿維莫泮屬外周作用μ-阿片受體拮抗劑，是迄今全球范圍內獲準用于術后腸梗阻治療的第一個藥物。

1 術后腸梗阻

腸梗阻可使胃腸道功能受到暫時損害，是幾乎所有接受重大腸手術人群都會發生的一種并發癥，臨床上表現為腹部不適、惡心和嘔吐等癥狀，是這類患者住院時間延長的主要原因。最近一項美國調查顯示，經歷結腸、直腸或小腸切除術患者的平均住院時間為11d，總計支出的國家醫療衛生費用高達每年150億美元。因此，若能加快腸手術后的胃腸道功能恢復時間，不僅可緩解患者的身體不適，而且也能降低其住院期延長所產生的醫療費用支出。

2 開發原理

術后腸梗阻的病理生理學雖然復雜，但其中一個重要原因是內源性阿片類物質因手術應激而釋放以及術后使用阿片類藥物止痛，由此激活了胃腸道中的μ-阿片受體。這些外周μ-阿片受體的激活會導致結腸張力增高和胃腸道動力降低，最終出現腸梗阻癥狀。換言之，用于緩解術后疼痛的阿片類藥物已被認為與術后腸梗阻持續時間延長有關。

μ-阿片受體拮抗劑如納洛酮(naloxone)或納美芬(nalmefene)等能夠逆轉阿片類藥物對胃腸道的此副反應。不過，因這些藥物亦作用于中樞神經系統，故會削弱阿片類藥物的止痛效應。為解決該問題，醫藥學界開始致力于尋找僅呈外周活性的μ-阿片受體拈抗劑，其中一項研究計劃篩選到了阿維莫泮。

3 藥物特性

阿維莫泮是人μ-阿片受體的強力和選擇性拮抗劑。阿維莫泮可以口服，但由于其分子較大且為兩性離子，加之極性高，被胃腸道吸收后不能透過血腦屏障，最終表現出僅具外周活性。臨床前和小規模臨床研究都已證實，阿維莫泮口服給藥能夠選擇性地拮抗嗎啡(morphine)等阿片受體激動劑導致的胃腸道效應，但不影響它們的止痛作用。因此，阿維莫泮進入了用于治療術后腸梗阻的III期臨床試驗。

4 研究數據

迄今已有5項(其中4項在美國、一項在美國外地區進行)隨機、雙盲、安慰劑對照研究評價了阿維莫泮治療術后腸梗阻的安全性和療效。這些試驗合計包括1877例接受I期吻合術的部分大腸或小腸切除術成人患者，他們被隨機指定分別接受阿維莫泮(每次口服12mg)或安慰劑治療。阿維莫泮首劑應在手術前至少30min至5h內服用。而后從術后當天起每日2次用藥直至出院或滿7d止。

在美國研究中，受試者還常規接受經靜脈給予并由患者自主控制劑量的阿片類止痛藥；而在美國外地區研究中，受試者也同時接受經靜脈給予并由患者自主控制劑量，或由腸胃外途徑快速推注給藥的阿片類藥物治療。所有試驗均不限制止痛用阿片類藥物的品種及經靜脈給予的阿片類藥物的使用期限。但相對于美國研究，非美國研究中的受試者平均每日使用的術后止痛用阿片類藥物劑量少約50％，而非阿片類止痛藥的使用量明顯更高。

所有研究的主要終點均為達到術后腸梗阻消除的時間，后者以能夠耐受固體食物并首次排便作為指示的上、下胃腸道功能恢復予以評價。研究也評價了住院時間，它定義為自手術結束起至患者出院這一段時間。

5項研究結果均證實，阿維莫泮能較安慰劑顯著縮減到胃腸道功能恢復時間和住院時間：阿維莫泮和安慰劑兩組人群至胃腸道功能恢復的中值時間差在非美國研究中是10.7h；在4項美國研究中分別為19.8h、26.1h、14.0h和13.2h。在4項美國研究中，阿維莫泮治療患者的住院時間較接受安慰劑者縮短13～21h。所有5項研究均還顯示，阿維莫泮用藥不會逆轉或削弱阿片類藥物的止痛作用。

基于上述研究數據，阿維莫泮已獲FDA批準，用于加快I期吻合術的部分大腸或小腸切除術后患者的上、下胃腸道功能恢復。

5 臨床地位

結腸直腸手術是一類常見手術。僅美國每年就要施行約30萬例腸切除術，但這類手術多有并發癥且一般需住院10d左右，故成為人們致力改善醫療衛生質量及效率的一個主要方面。導致術后住院時間延長的主要原因之一是術后腸梗阻，它會延緩患者出院時間直至他們能夠耐受適當的口服水合和營養劑。其中嚴重病例可能還需使用鼻飼管，某些患者則可能在出院后才出現癥狀而需再次入院。

阿維莫泮已作為減少術后腸梗阻預防用藥在經歷腹部手術人群中進行了廣泛研究，并獲得FDA批準。對一系列前瞻性、隨機、對照試驗的合并分析結果顯示，阿維莫泮能使接受開放性結腸切除術患者的胃腸道功能恢復時間縮減18h，同時他們的住院時間顯著縮短，因術后腸梗阻而再次住院比例也從12％下降到7％。這些數據證實，阿維莫泮用于經歷選擇性開放性結腸切除術人群有益。阿維莫泮還將隨后進行Ⅳ期臨床試驗，后者可能會納入被Ⅲ期研究所排除的那些接受回腸或結腸造口術以及經歷全結腸或直腸切除術患者。

在阿維莫泮研究與開發的同時，以微創手術方法完成結腸切除術的技術也在過去10年間得到了持續推廣，且目前可能已占近1／3的比例。腹腔鏡法結腸切除術已被確認在腫瘤學上安全，同時臨床顯示能夠減少術后患者1—2d的住院時間。不過，即使有這些改善，仍有約10％的行腹腔鏡法結腸切除術患者的胃腸道功能恢復相對遲緩，另有近10％的患者會因晚發癥狀而需再次入院。考慮到上述發現與接受開放性手術情況相似，所以推測阿維莫泮也可能對行腹腔鏡法結腸切除術患者有益。鑒于腹腔鏡法結腸切除術普及迅速，接受此類手術患者能否自阿維莫泮治療獲益應盡快明確，相關Ⅳ期試驗正在計劃之中。

總之，多項研究已證實阿維莫泮在加快開放性部分結腸切除術后患者胃腸道功能恢復方面的療效和安全性。但阿維莫泮還需進行更多研究，以幫助判斷能自該藥治療獲得最大益處的亞組患者以及其它可能從該藥治療獲益的潛在人群。

6 市場潛力

術后腸梗阻影響到許多行腸切除術后患者，它除導致身體不適外，還會因使患者住院時間延長而加大醫療衛生費用支出。阿維莫泮作為一個外周選擇性μ-阿片受體拮抗劑，2008年5月獲得FDA批準，成為迄今全球范圍內獲準上市的第一個術后腸梗阻特異性治療藥物。但因最有可能獲得治療益處的特定患者人群還未明確，故阿維莫泮的市場潛力目前尚難估計。阿維莫泮現在僅被允許在院短期使用。在此前提下，分析家們預測，阿維莫泮未來的最高年銷售額為2億美元。須指出的是，由于另一選擇性外周作用μ-阿片受體拮抗劑溴甲納酮(methylnaltrexone bro-mide)已在Ⅲ期試驗中顯示緩解術后腸梗阻無效，阿維莫泮是近期內沒有潛在市場競爭藥物，這為其進行更多研究以最終確立臨床地位提供了寶貴的時空條件。

(馬培奇 編譯)