ＡＮＤＡ申請中關于標簽等包裝標識物問題的探討

摘要 目的：為我國藥品制劑出口企業ANDA申請過程中有關標簽等包裝標識物資料申報和規范管理提出建議。方法：分析美國有關標簽等包裝標識物監管的法律、法規和指南的特征和意圖。結果和結論：我國藥品制劑企業在ANDA申請工作中，標簽等包裝標識物部分存在問題，應對照美國的法律、法規進行修正。

關鍵詞 ANDA 標簽 包裝 cGMP

中圖分類號：R951

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)03-0123-03

我國已有很多企業的醫藥產品在美國成功注冊，但其品種主要局限于原料藥、植物提取物、醫藥中間化工產品等，附加值低，利潤少。由于技術、法律、管理等方面的原因，制劑產品在美國注冊成功的實例寥寥無幾。對于我國藥品生產企業來說，就制劑而言，與新藥注冊(New Drug Application，NDA)相比，仿制藥品的簡明新藥申請(Abbre—viated New Drug Application，ANDA)注冊難度則明顯降低，面對歐美發達國家廣闊的藥品制劑市場，進行符合我國藥品生產企業現實技術與管理水平的ANDA，不失為我國藥品生產企業走出國門，躋入國際藥品主流市場的明智之舉，本文就ANDA過程中有關標簽、包裝標識物管理問題進行簡要的探討。

1 ANDA有關包裝標識物的管理法規與指南

美國與藥品管理有關的最主要的法規、法案是《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(The Federal Food，Drug and Cos—metic Act，FDCA)和《聯邦管理法》(Code of Federal Regula—tions，CFR)，CFR是美國聯邦政府各行政部門在《聯邦公報》上發布的各項永久性規定的法典編纂，內容按年度更新。其中第21主題是針對食品和藥品管理的條款。此外，FDA還為藥品評審官員和現場檢查員制定了《政策與程序手冊》(Manual of Policies and Procedures，MaPPs)，指南文件對ANDA申報的相關問題提供指導性建議，申報中的許多細節問題可以在這些指南中找到答案，指南不屬于法律、法規，不具有強制性，但是體現了FDA在這些方面的管理意圖以及他們認為對這些問題較為滿意的解決方法。在上述法律、法規和指南中，具體涉及標簽等包裝標識物的條款有：

1)21CFR 314.94：簡明申請的內容和格式第(8)項——標簽說明；

2)MaPPs 5225.1：試驗批號包裝指南；

3)FDCA Section 505(j)(2)(A)(v)——跟隨參照藥品(Reference Listed Drug，RLD)標簽的修訂ANDA標簽的修訂；

4)美國cGMP中與包裝和標簽相關的部分——Sub-Part G(包裝和標簽控制)；

5)21CFR：211.125部分——標簽的印刷；

6)21CFR：211.130部分——包裝和貼簽操作；

7)21CFR：211.184部分——成分、藥品容器、密封件及標簽的記錄。

2 ANDA中對于標簽等包裝標識物的基本要求

FDA要求仿制藥申請者提供的標簽等包裝標識物要與RLD在活性成分、劑型、規格、給藥途徑等方面的描述保持一致，要求申報資料中對于所申報藥品與RLD的標簽等包裝標識物中每處進行注釋比較，可以采用對比分析的形式將申報藥品的每項內容與RLD進行比對分析。但并不是要求申報藥品標簽等包裝標識物與RLD完全一致，在以下情形下可以不一致：

1)FDA批準的部分。如果仿制藥在藥品活性成分、劑型、規格、給藥途徑和適應證或者復方制劑中一種有效成分與RLD有所不同.必須首先獲得FDA對于遞交ANDA的許可，獲得批準的內容可與RLD不同。

2)申報藥與RLD生產商的不同造成標簽等包裝標識物的不同。

3)有效期、處方、生物利用度或藥代動力學等方面的不同。由于仿制藥雖然要求活性成分與RLD相同，但是采用的輔料可以不同，因為輔料質量方面的差異會影響藥品的穩定性、生物利用度以及藥代動力學數據，造成與RLD的不同，因此FDA允許這些差異的存在，由此而導致的標簽等包裝標識物的差異是允許存在的。

4)依據專利保護法規定或者法案505(j)(4)(D)規定的保護期而要求仿制藥申請者對于專利保護的部分給予刪除。因為一些專利藥品上市期間，其生產廠家又發現該藥品新的適應證并申請專利保護，那么仿制藥申請者必須刪除該適應證，否則就屬于侵權行為，其他部分與RLD已經批準的標簽等包裝標識物相同。

5)ANDA申請者一般在專利藥品到期之日前即向FDA提交申請，所以根據規定，RLD標簽等包裝標識物發生變化時，仿制藥標簽等包裝標識物也同樣隨之發生變化，這樣才能保證仿制藥與RLD標簽等包裝標識物保持一致。在1998年以前，RLD標簽等包裝標識物發生變化時，FDA會通知ANDA申請者，但隨著仿制藥申報數量的大量增加，FDA要求申報者自行跟蹤RLD標簽等包裝標識物的變化情況，如果因故造成標簽等包裝標識物更新的延遲，申請者必須通知FDA，說明情況。申請者可以通過FDA網站關注RLD標簽等包裝標識物的變化情況，經FDA批準的RLD標簽等包裝標識物的變化每月都會進行更新，申請者應加以注意。

6)標簽等包裝標識物遞交時，要求藥品所有標簽等包裝標識物，須提供4份標簽等包裝標識物說明草稿和12份最終復印標簽說明。標簽說明的內容，包括所有文字、表格和數據，必須以電子格式遞交。而產品標簽格式(Structure—d Product Labeling，SPL)是申請提交標簽的內容的電子存檔的標準格式。SPL提交后會產生SPL號，申請者可以在電子標簽信息處理系統(Electronic Labeling Information Pro-cessing System)中查到。在遞交SPL時須注意的是，在信件中應直接附帶電子版的SPL資料，遞交最終標簽，遞交WORD版本的標簽。

3 對于ANDA中標簽等包裝標識物問題的分析

3.1標簽等包裝標識物的變更

FDA的仿制藥品辦公室(office of generic drugs，OGD)負責ANDA申請工作，這個辦公室設有三個科：化學科、生物等效科和標簽科。標簽等包裝標識物由標簽科負責。標簽科就申請文件中標簽等包裝標識物出現的問題與申請者進行溝通、交流，主要通過電話或者郵件形式進行。OGD將說明書和標識物變更與修訂分為重大、次要和電話修訂。

如果涉及仿制藥品成分變化、原料藥的來源變化、生產地址變化、重大的生產工藝變化和需要進行新的生物等效性研究，則屬于重大變更修訂。

如果對于標簽等包裝標識物本身存在的問題，如文法、結構或式樣等進行變更，要求修正屬于次要變更修訂，OGD標簽科要求申請者提供最終確定標簽等包裝標識物復印件或更正后的標簽等包裝標識物。

如果標簽等包裝標識物錯誤得到更正并最終提交后，還存在未經更正的信息，或者由于RLD標簽等包裝標識物發生變更，OGD標簽科要求申請者進行更正，重新提交最終確定的標簽等包裝標識物，這就需要通過電話形式進行修訂。

如果標簽等包裝標識物屬于重大變更修訂，OGD標簽科要求申請者提交一份“草稿”而不是最終復件來進行修改。OGD在第二階段評審后將會下發標簽等包裝標識物要求，并使申請者達到這個要求。

3.2關于預批準與正式批準期間標簽等包裝標識物的提供

一般來說，OGD要求在它批準ANDA之前，確定最終標簽等包裝標識物。申請者只有在獲得全部的批準(正式批準)后才能夠使預批準產品上市，正式批準可能在預批準獲得后的幾天、幾個月甚至幾年才能夠獲得。在預批準和正式批準期間，RLD的標簽等包裝標識物可能會發生變化，如果發生這種情況，申請者必須修訂標簽等包裝標識物，在這種情況下，花費大量的時間和精力就很難避免。

如果從預批準到正式批準的時間間隔超過90天，則預批準不要求提供最終印制的標簽等包裝標識物。在正式批準前約90天，要求申請者確定標簽等包裝標識物是否保持原樣或者是否需要變更。如果從預批準到正式批準的時間間隔不超過90天，則要求申請者提供最終印制的標簽等包裝標識物。

3.3標簽等包裝標識物在使用過程中的質量控制

FDA要求ANDA申請者必須制定書面的規程以確保標簽等包裝標識物在使用過程中得到質量控制，FDA相關法規指南要求包裝和貼簽規程應包括以下幾個方面：

1)采取物理或空間的隔離方法，將不同藥品的標簽等包裝標識物存儲或其他操作彼此分割開，防止產生混淆。

2)標識并恰當處理那些裝有藥品的容器，以防止某個容器、某一批次或具體批次的某一部分發生誤貼標簽等包裝標識物的情況。識別和標識并不一定要做到具體的每一容器，但至少應該足以確定每一容器的名稱、藥效、含量的具體數量以及它的批號或控制號。

3)使用批號或控制號來識別藥品，這些批號或控制號能追溯批生產和控制的所有過程。

4)在貼簽操作開始前，檢查標簽等包裝標識物的穩定性及正確性，并將檢查結果在批生產記錄中記錄、存檔。

在使用前，應檢查包裝和貼簽設備，以確保上次操作中所有的藥品都清除完畢。同時也要保證不適合本批產品的標簽等包裝標識物被徹底清除。檢查的結果要在批生產記錄中留有記錄。

4 結語

FDA在指南文件《藥品生產規范的質量系統方法》(Guidance for Industry：Quality Systems Approach to Pharma-ceutical cGMP Regulations)中，將藥品的產出體系描述為由六個系統相互聯系、共同作用的整體，藥品質量是這個系統作用的最終結果。這六個系統是：質量管理系統、生產管理系統、物料控制系統、設施設備系統、實驗室控制系統和包裝貼簽系統。這六個系統對藥品質量的形成作用是等量齊觀的。FDA將包裝貼簽系統從生產管理系統中分離出來，就是為了強調包裝貼簽系統在整個質量管理活動中的重要作用。可以預計，對于ANDA申請而言，對仿制藥標簽等包裝標識物的要求將會越來越嚴格。而我國藥品生產企業長期受落后的質量管理理念影響，對包裝貼簽的質量控制工作很不重視，忽略了包裝貼簽在藥品生產過程中的重要地位，由此導致了在藥品生產的重要環節——包裝貼簽過程中種種問題的發生。嚴重影響了產品質量。我國制劑企業的產品如果要想通過ANDA申請，必須改變落后的質量管理觀念，學習和掌握美國等發達國家有關包裝貼簽過程管理的法律、法規或其他管理制度，在生產和質量管理活動中和國際通行的規則接軌，嚴格按照這些規則規范企業的生產行為，利用我國自身的優勢，相信我國藥品制劑大量出口歐美并占據國際主流的藥品市場指日可待。