ＨＣＶ與肝癌發病關系的研究進展

摘 要：丙型肝炎是一種感染率較高，危害性較大的疾病。隨著分子生物學與流行病學的發展，越來越多的研究證實丙型肝炎與肝細胞肝癌存在密切相關性。對丙型肝炎病毒與肝癌發病關系的研究進度作一綜述。

關鍵詞：HCV；肝癌；研究進展

中圖分類號：735.7文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2008）09-0125-02

全球丙型肝炎的感染率為3%，估計約有1.7億人感染丙型肝炎病毒(Hapatitis C virus，HCV)。在我國一般人群抗HCV陽性率為3.2%，丙型肝炎患者約4000萬，即每30個人中就有一名丙肝患者。隨著分子生物學與流行病學的發展，國內外研究已證實丙型肝炎是肝細胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。

1 HCV的結構和分型

HCV病毒體呈球形，直徑小于80mm，是一線狀單股正鏈RNA病毒，全長約9600個氨基酸，順次由5’-非編碼區（5’-noncoding region，NCR）、長開放讀碼框架（open reading frame，ORF）和3’-非編碼區（3’-noncoding region，NCR）組成。ORF基因組排列順序為5’-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3’，其中C區（核心區）和E區（包膜區）為結構區基因，NS2、NS3、NS4、NS5則為非結構區基因。ORF能編碼一長約3014個氨基酸的多聚蛋白前體，可經宿主細胞或病毒自身蛋白酶作用后，裂解成3種各自獨立的病毒結構蛋白：分別為：①C區對應的核心蛋白（19kD）；②E1和E2區對應的包膜糖蛋白（E1：33kD和E2：72kD）；③NS2、NS3、NS4、NS5對應的4種非結構蛋白（分子量分別為23kD、52kD、60kD、116kD）^［1］。

廣泛接受的分型是Simmoonds分型法。迄今為止，已發現HCV的主要基因型有11個，亞型有70余個。該系統根據核苷酸同型程度，將HCV分為6個主要基因型即1～6型，各型又由若干亞型即a～c組成。HCV基因型1、2、3為世界范圍分布，但各型的分布存在明顯地理差異。這一分布并不是不變的，隨著感染率的增加，移民、傳播方式的改變(從輸血傳播轉變為靜脈藥癮者感染)，在一個國家或地區病毒的基因型和亞型的分布會有相應的改變^［2］。

在中國大陸以1b和2a兩型占優勢，大陸南方城市1b型占90%以上，北方城市2a型占46%～70%。一些調查顯示基因型lb與嚴重肝病及HCC相關，意大利Sondrio醫院的Roffi等進行了“評估HCV的基因型對肝病臨床轉歸的影響”的研究。該項研究雖未證實1b基因型是肝細胞癌的獨立危險因素。但研究者的結論是，基因型1b與不良預后相關，這很可能是因為該基因型導致肝硬化，其結果導致HCC的發生^［3］。

2 HCV與肝癌病因關系的流行學證據

丙型肝炎病毒是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一^［4］。據流行病學文獻報道，慢性丙肝20年內發生肝硬化的危險率達10%，30年內達20%。美國疾病控制中心調查顯示，丙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌發生率達1%～4%。凡丙型肝炎反復活動，血清轉氨酶水平經?；虺掷m不正常，病毒多次變異的患者則容易促進肝硬變的發生。根據國際癌癥研究機構發布的資料，全球因感染病毒患上乙型和丙型肝炎的患者中3％到5％的人有可能在若干年后患肝癌。國外報道，美國及西歐的原發性肝細胞癌(HCC)患者中45％～69％與丙肝病毒感染有關。當然也有不同的觀點，高紀東等人的對照實驗提示HCV感染為HCC發生的危險因素。但其實驗中的14例anti-HCV陽性病人無一例外均伴乙型肝炎感染標志，推測HCV感染本身可能不足以引起肝細胞癌變，但可與HBV感染產生協同致癌作用。因此，他們認為在中國北方地區，HCV感染是HCC發生的一個重要的輔助因素^［5］。戰淑慧等的研究同樣顯示雖然乙肝病毒(Hapatitis B virus，HBV)感染仍是HCC發病的主要因素，但肝癌患者中HCV的感染率也較高，提示HCV感染可能也是肝細胞癌發生的原因之一，但不是主要因素^［6］。在我國約1／12缺乏乙肝病毒免疫標志的肝癌發生，可能與丙肝病毒感染有關。

3 HCV的致瘤機制

有學者對我國河北某縣成年人經輸血途徑HCV感染者的遠期追蹤調查結果表明，丙肝病毒感染后的慢性化率達90%以上，較乙型肝炎病毒的慢性率更高，肝硬化更快^［7］，又由于HCV感染后多數無明顯癥狀，不易早期診斷和治療，致使患者在亞臨床狀態下病情緩慢加重，至出現臨床癥狀時常已有肝纖維化和肝硬化。目前研究HCV感染后，首先造成肝細胞損傷，引起病程慢性化，超過50%的HCV感染者為慢性，最后導致肝組織纖維化、肝硬化，甚至肝癌。

3.1 肝細胞損傷

包括：①HCV直接殺傷作用：HCV在肝細胞內復制，干擾細胞內大分子的合成，增加溶酶體膜的通透性而引起細胞病變；另外，HCV表達產物（蛋白）對肝細胞有毒性作用，在體外表達HCV某些蛋白（如包膜蛋白）時，發現它們對宿主菌或細胞有毒性作用；②宿主免疫因素：已證實肝組織內存在HCV特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL），可攻擊HCV感染的肝細胞。另外，CD4+Th細胞被致敏后分泌的細胞因子，在協助清除的同時，也導致了免疫損傷；③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改變；④細胞調亡：HCV感染肝細胞內有較大量Fas表達，同時，HCV激活CTL表達FasL，Fas和FasL是一對誘導細胞調亡的膜蛋白分子，二者結合導致細胞調亡^［8］。有研究顯示，HCV感染后的肝損傷并非HCV在肝細胞內直接繁殖作用的結果而可能由免疫損傷所致，且HCV感染者體內存在多種自身抗體，HCV感染可誘導自身免疫反應，而這種免疫反應與疾病的嚴重程度，病程長短有關^［9］。另外，HCV感染后由機體產生針對HCV抗原的特異性CTL免疫應答，其質量和數量在清除病毒感染和阻止感染慢性化中起關鍵作用。研究發現，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性值明顯低于常人。CTL的免疫功能低下導致病毒持續感染，最終發生肝癌^［10］。

3.2 其它致瘤機制

最近有研究發現HCV NS3蛋白與肝癌的發生密切相關，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表達從而抑制細胞調亡，提示HCV NS3可能通過抑制細胞調亡促使腫瘤形成^［11］。又有研究提示NS4B對肝細胞有增殖作用，其機制可能與促進細胞周期G1/S期鑒定控點的重要的正向調控因子（cyclinD1）的表達，促進DNA合成增加相關，而NS4B促進肝細胞增殖，干擾正常細胞周期，可能在丙型肝炎致癌機制中起一定作用^［12］。任勇亞在研究HCV核心蛋白激活誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)表達，造成DNA的損傷作用的研究實驗中，闡明了HCV感染的轉基因小鼠肝細胞中iNOS的表達，導致NO的過量生成，進而引發DNA雙鏈斷裂現象，造成對基因組DNA的損傷，由此證明HCV可能在肝癌的發生和進展過程中都發揮了重要作用^［13］。

另外，丙肝病毒還可能通過其它未知機制促使腫瘤形成。

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（責任編輯：陳涌濤）