Ｃ反應蛋白的臨床運用

摘 要：目的：研究C反應蛋白在臨床疾病中的反應，以發揮對某些疾病的診斷、治療所具有的重要臨床意義。方法：通過觀察冠心病、糖尿病、乙肝等疾病與CRP的關系，以及CRP在此類疾病中的參數變化，以了解病情，判斷療效。結果與結論：CRP不僅是炎癥標志物，本身也直接參與炎癥過程，其指數的高低，對疾病的診斷、治療，具有重要的指導意義。

關鍵詞：CRP；CRP診斷；CRP臨床應用

中圖分類號：R977.6文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2008）09-0013-03

C反應蛋白(C.reactive protein，CRP)CRP主要是在白細胞介素6(IL—6)的調節下由肝臟產生并分泌的一種蛋白質，脂肪組織中的一些細胞因子也可以誘導肝臟產生CRP。最初是因其能與肺炎球菌細胞壁上的C—多肽結合而得名。正常人血清CRP定性為陰性，含量極微，但在炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等患者的血漿中，CRP含量可以千倍增加。

人們熟知，CRP是一種經典的急性時相反應蛋白，其分子量為105000kD(≈1.05×10U)，由5個結構相同糖基化的多肽亞單位連接而成，其亞單位由187個氨基酸組成。電鏡下呈環狀對稱的五面體，不易溶于水，不耐熱，結晶為菱形，其電泳遷移在β和γ球蛋白區帶。CRP半壽期約15h，正常人CRP的濃度很低(0.068~8.2mg／L)，但在組織損傷、急性感染發生后6~8h開始升高，24～48h達峰值，可達正常值的幾百倍甚至上千倍，升高幅度與感染程度成正比，炎癥治愈后濃度迅速下降，7~12d可恢復正常水平。CRP持續增高提示機體存在慢性炎癥或自身免疫疾病，CRP在病毒感染時不會升高，其變化不受病人的個體差異、機體狀態和治療藥物的影響。

CRP的測定方法一般有定性和定量兩種。酶聯吸附法、放射免疫法、乳膠凝集試驗和瓊脂擴散沉淀試驗等為常用檢測方法，以酶聯吸附法、放射免疫法較為敏感。近年來，采用ELISA和乳膠增強免疫散射或透射比濁技術，使得CRP的檢測能力提高到0.15mg／L，ELISA方法甚至可以檢測到0.007mg／L濃度的CRP，故稱hs—CRP。大量前瞻性臨床研究證實，hs-CRP是診斷和預測心血管事件發生、發展的有效指標。

1 人CRP主要生物學功能

(1)激活補體，促進吞噬細胞黏附，使補體依賴性吞噬作用增強。

(2)CRP本身可促進單核細胞釋放組織因子，該因子是外源性凝血途徑的重要啟動因子，其釋放的增加勢必加強局部血栓的形成。

(3)調整內皮細胞NO的表達和合成。可刺激血管內皮細胞促進內皮素及白介素—6的釋放，CRP可使內皮細胞NO合酶mRNA的穩定性下降，導致NO分泌減少，促進內皮細胞凋亡，抑制血管生成，引起心臟組織結構的改變。

(4)氧化低密度脂蛋白膽固醇。

2 CRP在醫學疾病中的應用

CRP是人類急性反應蛋白，目前已經作為醫院常規檢測項目，可以在很多疾病診斷上作為輔助判斷依據。CRP不僅是炎癥標志物，本身直接參與炎癥過程，且CRP是冠心病、糖尿病人獲冠心病和腦血管病的獨立危險因素。

2.1 與冠心病的關系

2.1.1 CRP是冠心病的一種危險因子

CRP濃度的增高是導致心血管疾病的直接因素，它的增高不僅僅是一種伴隨現象，在糾正了其它危險因子后，血漿CRP濃度增高是心血管疾病獨立的危險因子，在炎癥組織局部如血管粥樣硬化處、心肌梗死區有CRP的沉積^［1］。CRP的檢測有助于了解病情，判斷療效。在經冠狀動脈造影證實為冠心病的患者血漿CRP的含量是正常人的2倍，而在心肌梗死的患者中是正常人的4倍^［2］。與其它危險因子的關系：Mendall等^［3］則發現CRP與膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白B呈正相關，與高密度脂蛋白呈負相關，與載脂蛋白Al無關。而且CRP也反映動脈斑塊具有脆性和易于破裂^［4］。

2.1.2 CRP和冠心病嚴重程度的關系

CRP是炎癥的一個指標，血漿CRP的水平與心血管事件有顯著的相關性。GARCIA^［5］等調查了911例典型勞累性心絞痛病人，回歸分析表明CRP與冠狀動脈不良事件(心肌梗死、急性血運重建、死亡)呈顯著正相關。Heinrich^［6］的研究表明血漿CRP的水平與冠狀動脈、腦動脈和周圍動脈粥樣硬化的存在和嚴重性有明顯的相關性。

2.1.3 CRP與冠心病預后的關系

CRP不僅是冠心病的危險因子，而且和冠心病的預后密切相關。歐洲研究^［7］觀察了2000例心絞痛患者的CRP水平，2年后發現，血漿CRP水平增高者較正常者發生非致死性心肌梗死或猝死要高1.81倍。而且，血漿CRP的濃度大于3.6mg／dl時冠狀動脈事件危險性增加兩倍。Marrow^［8］等對630例急性冠狀動脈綜合征患者的研究發現，入院后14天死亡的不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者血漿CRP為7.21mg／dl，而存活者為1.29mg／dl，且＜1.55mg／dl患者無1例死亡，即便是肌鈣蛋白T正常的患者，也呈相似趨勢，提示在一定程度上，CRP在判斷急性冠狀動脈綜合征患者的預后上較血漿肌鈣蛋白T更具價值。BURKE^［9］等在302例猝死病例(144例患心源性猝死，158例非心源性猝死且CRP正常)尸檢研究中首次發現CRP增高與猝死有相關性。

2.1.4 降低血漿CRP水平及其意義

利用藥物治療來降低血漿CRP的水平，尚沒有直接證據表明降低血漿CRP一定會減少心血管事件的風險。然而，阿司匹林和他汀類藥物的隨機化臨床試驗提示，在CRP水平較高的患者中，這些藥物所帶來的風險下降更為明顯。早期的如CARE、4S等試驗表明：他汀類降脂藥能降低血漿CRP水平，在5年期間血漿CRP的水平下降了近40％，且此作用獨立于其降血脂作用。因此他汀類降脂藥物在臨床試驗中能降低心血管事件的發生率，可能一方面和其降血脂有關，另外，也可能和其直接作用于動脈粥樣斑塊處或具有直接的抗炎作用有關。

2.2 與糖尿病的關系

近年的研究認為，糖尿病是由細胞因子介導的一種低度炎癥性疾病，許多炎癥因子如CRP、纖維蛋白原(FIB)、血漿淀粉樣蛋白A(SAA)等都在2型糖尿病患者的血液中顯著升高^［10］。其原因主要與巨噬細胞、脂肪細胞和內皮細胞過度分泌IL—1、TNF和IL—6等炎癥因子導致胰島素抵抗，從而使肝臟合成和釋放CRP增加有關^［11］。長期高血糖狀態又會產生大量的糖基代謝終產物，刺激巨噬細胞和淋巴細胞分泌細胞因子如IL—1、IL—6等。大量的IL—6作用于肝臟亦使CRP升高^［12］。同時由于胰島素抑制肝臟合成CRP，因而在胰島素抵抗狀態下。胰島素敏感性降低，導致其生理作用下降，故對肝臟合成CRP的抑制作用減弱，引起CRP的升高^［13］；顯然CRP在2型糖尿病病理生理發展中起著重要作用。Barzilay^［14］等對美國5888名年齡＞65歲的老年人進行了“心血管健康研究”并隨訪了3～4年，以了解炎性標志物與老年患者糖代謝異常的關系。結果顯示。CRP升高者DM發病率增加了2.03倍。

2.3 與重度創傷后多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的關系

膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能不全是嚴重創傷后的主要并發癥，目前認為嚴重創傷、感染所誘發的全身炎癥反應及器官功能損害并不是細菌或病毒直接作用的結果，而是由于細菌和毒素刺激機體釋放過量的細胞因子等免疫炎癥介質形成瀑布樣連鎖放大反應，引起嚴重的組織細胞損傷，最終導致多器官功能衰竭^［15］。腫瘤壞死因子-α主要是由活化的單核巨噬細胞產生的一種具有多種生物活性的多肽細胞因子，與機體的免疫反應、炎癥反應和急性時相反應關系密切，可通過激活細胞因子網絡系統而誘發全身炎癥反應綜合征，TNF-α是膿毒癥發病的重要介質，是膿毒性休克時最早釋放且起關鍵作用的介質，TNF-α的不當產生是導致膿毒性休克患者病情惡化的關鍵因素^［16］。文獻報道C-反應蛋白在重度創傷情況下由IL-I、IL-6、PCE1、TNF等細胞因子刺激肝細胞和上皮合成急性時相蛋白，其反應快，出現快，一般在傷后48h達到高峰，其升高越明顯病情越重，發生MODS幾率越高，死亡率也越高^［17］。

2.4 其它

CRP在乙肝病毒感染者的檢測中也有臨床意義，范氏表明^［18］肝組織活檢與血清CRP水平的相關性，結果顯示組織炎癥活動度越重，血清CRP水平越高。卞氏^［19］結果顯示，CRP水平：乙肝組＞攜帶組＞對照組，說明乙肝病毒感染后，肝臟均有一定損害，乙肝組損害＞攜帶組損害。說明肝臟損害程度越重，CRP陽性率越高。說明CRP能反映乙肝病毒感染者肝臟損害或損害程度。

鄭氏^［20］研究中顯示急性胰腺炎患者中CRP含量明顯升高，重癥急性胰腺炎(SAP)尤為明顯，與輕癥急性胰腺炎（MAP）相比呈非常顯著的差異性。當CRP≥150mg／L時判斷重癥急性咦腺炎的敏感性為83.3％，特異性為84.3％，當CRP＜150mg／L基本可排除胰腺出血壞死的可能。提示CRP可作為判斷胰腺是否壞死和疾病嚴重程度的早期客觀指標，有利于監測及評估疾病炎癥程度。

除上述外，CRP增高還可應用于如肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、感染性腎積水、腎膿腫、腹腔腫瘤伴感染者、類風濕關節炎以及新生兒敗血癥的診斷等方面，其診斷炎癥性疾病的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值均優于傳統的感染指標如紅細胞沉降率、白細胞及嗜中性粒細胞計數、ASO等。另外，體重增加及肥胖的病人，血漿CRP濃度也增高。肥胖與CRP水平的升高直接相關，且體重指數(BMI)越高，血漿CRP的濃度亦越高^［21］。

鑒于CRP的臨床意義，臨床醫學工作者應該重視CRP的定量檢測，將其作為臨床實驗室常規檢驗項目，在臨床推廣使用，使CRP能更好地為廣大人民群眾的健康服務。

參考文獻：

［1］ Torzewski J，Torzewski M，Bowyer DE，et a1.C-reactiveprotein frequently colocalizes with the terminal complementcomplex in the intima of early atherosclerotie lesions or human coronary arteries［J］.Arterioscler Thromb Vasc Bid，1998，18：1386-1392.

［2］ Anderson JL，Carlquist JF，Muhlestein JB，et a1.Evaluation of C-reactive prorein.an infl ammationmarker.an dinfectious serologyas riskfactorsfur coronaryar~ry disease and myocardial infarction［J］.J Am Coil Cardiol，1998，32：35-41.

［3］ Mendall MA，Patel P，Ballam L，et al. C. reactive protein an d its relation to cKrdiovaseularriskfactors：a population based cross sectional study［J］.BMJ，1996，312：l061-1065.

［4］ Plutzky J.Inflammatory pathways in atherosclemsis and acute corormry syndromes［J］.Am J Cardiol，2001，88：10-15.

［5］ GARCIA M X，ZOURIDAKIS E，COLE D，et a1.C-reactiveprotein in patients with chronic stable angina：differences inbaseline serum concetration between women and men［J］.EurHeart J.2000，21(19)：1598.

［6］ Heinrich J，Schulte H，Schonfeld R，etal. Association of variables of eoagulation，fibrinolysis an d acute·phase with atherosclerosis in coronary an d peripheralarteries and those arteries suppling the brain［J］.Thramb Haemostas，1995，73：374-378.

［7］ Haverkate F，Thompson SG，Pyke SD，etal.Production of C.reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable an giHa：European concerted action on thrombosis and disabilities angina pectoris study group［J］.Lancet，1997，349：462-466.

［8］ MOITOW DA，R N，Antman EM，et al. C.reactive protein is a potent predictor ofmortality independently ofan din combina tionwi th troponin Tinac utecoronary syndromes：a TIMI I1A substudy［J］.J Am Coil Cardiol，1998，31：1460-1465.

［9］ BURKE A P，TRACY R P，MAI COM G T，at a1.ElevatedC-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronarydeath association with different pathologies［J］.Circulation，2001，105：2019.

［10］ Ford E S.Body mass index，diabetes，and c-reactiveprotein among us adult［J］.Diabetes Care，1999，22：1971-1979.

［11］ PradhanAD，MansonJE，RifaiN，etal. C-reactive protein，interleukin6，and risk of developing type 2diabetes melitus［J］.JAMA，2001，286：327-334.

［12］ John A.Colwel，Inflammation and diabetic vascularcomplications［J］.Diabetes Care，1999，22：1927-1928.

［13］ clinical infl ammation as part of the insulin resistance syndrome：the Insulin Resistance Atherosclerosis Study fIRAS1［J］.Circulation，2000，102：42-47.

［14］ Barzilay JI，Abraham L，Heckbert SR，et al. 11he relation of markers of inflammation to the development of ucosedisorders in the elderly The Cardiovascular Health Study［J］.Diabetes，2001，50：2384-2388.

［15］ 吳麗娟.膿毒血癥患者血清白介素一2受體及腫瘤壞死因子一01表達水平的研究［J］.中國危重病急救醫學，1999，(12)：760-761.

［16］ 陳壽權.危重病患者血清粒細胞一單核巨噬細胞集落刺激因子與腫瘤壞死因子一變化的研究［J］.中華急診醫學，2003，(1)：53-54.

［17］ 李麗華，李春盛.c-反應蛋白與全身炎癥反應綜合征和多臟器功能障礙綜合征的關系［J］.中華急診醫學，2003，(1)：48-49.

［18］ 范思森，姜蘭，李華甫，等.慢性乙型肝炎病毒攜帶者血清幾-1、IL-6和CRP水平與肝組織學相關研究［J］.實用肝臟病，2006，9(4)：211.

［19］ 卞光榮.CRP檢測在乙肝病毒感染者的臨床意義［J］.放射免疫學，2007，20（4）.

［20］ 鄭愛萍.CRP在急性胰胰炎患者中的臨床意義［J］.江西醫學檢驗，2007，6（25）.

［21］ Visser M，Bouter LM，McQuillen GM，et al. Elevated C·reactive protein levels inoverweight and obese adultsI J I［J］.JAMA，1998，282：2131-2135.

（責任編輯：陳涌濤）