２型糖尿病治療領(lǐng)域的新動(dòng)向

DeFronzo的新理論

本屆ADA的Banting（班廷）獎(jiǎng)獲得者是來自德克薩斯大學(xué)的Ralph A. DeFronzo教授。在他的演講資料中顯示，胰島β細(xì)胞衰退的進(jìn)程比我們想象的要早得多。胰島素和葡萄糖的比值在正常糖代謝的肥胖人群幾乎已經(jīng)下降了一半，空腹血糖受損（IFG）人群β細(xì)胞的功能損失可達(dá)70%，而新診斷的2型糖尿病已經(jīng)損失了90%，β細(xì)胞存活量損失50%，而高血糖的并發(fā)癥發(fā)生也較以往認(rèn)為的要早：糖耐量異常（IGT）者，糖化血紅蛋白（HbA1c）5.9%時(shí)，視網(wǎng)膜病變（DR）已達(dá)7.9%，HbA1c 6.1%時(shí)，DR為12.6%，神經(jīng)病變亦有10%。而且使用磺脲類藥物和二甲雙胍未見對(duì)β細(xì)胞功能具有保護(hù)作用，因而HbA1c持續(xù)升高。

因此，必須充分認(rèn)識(shí)β細(xì)胞衰退的病因才能取得良好的療效。過去的高血糖三因素學(xué)說（胰島素分泌不足，肝糖輸出增加，肌肉葡萄糖攝取減少）遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法解釋高血糖的復(fù)雜病因。目前認(rèn)為，β細(xì)胞過早衰退因素至少已知有10種：①衰老引發(fā)的線粒體功能異常；②遺傳和基因，如TCF7L2基因異常；③胰島素抵抗（肥胖、不運(yùn)動(dòng)）；④脂肪毒性作用；⑤高血糖毒性作用；⑥胰淀粉樣多肽（IAPP）沉積；⑦腸促胰島素作用下降；⑧腦對(duì)葡萄糖和能量調(diào)控失衡；⑨胰島α細(xì)胞增殖和分泌能力增強(qiáng)；⑩腎臟糖重吸收過多。

這些因素共同作用，使β細(xì)胞迅速衰退，應(yīng)用單藥治療難以獲得滿意療效。ADA的治療指南先單用二甲雙胍和改善生活方式的二聯(lián)療法，以HbA1c為目標(biāo)的治療不能完全針對(duì)2型糖尿病病理生理變化，因而治療失敗是必然的。應(yīng)盡快轉(zhuǎn)變?yōu)橐员Ｗo(hù)β細(xì)胞功能和針對(duì)病理生理特點(diǎn)的治療方案，即初診的2型糖尿病患者應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活方式聯(lián)合二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）和胰高糖素樣多肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑的四聯(lián)方案，盡快使HbA1c＜6%。這種治療方案，能夠持久控制血糖，保護(hù)β細(xì)胞功能，不增加體重，幾乎沒有低血糖。盡管現(xiàn)在尚沒有臨床試驗(yàn)的證據(jù)，但不斷進(jìn)展的2型糖尿病自然病程催促我們下決心盡早開展此項(xiàng)臨床試驗(yàn)，盡早和直接聯(lián)合治療是未來2型糖尿病治療的新趨勢(shì)。

相關(guān)鏈接：

Banting（班廷）獎(jiǎng)以發(fā)現(xiàn)胰島素的科學(xué)家Banting的名字命名，是美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)的最高獎(jiǎng)項(xiàng)，授予那些對(duì)于糖尿病治療和預(yù)防的科學(xué)研究做出過長期和巨大貢獻(xiàn)的學(xué)者，每年僅授予一人。獲得Banting獎(jiǎng)的學(xué)者在大會(huì)上做Banting演講報(bào)告。

ACTOS NOW 的優(yōu)異結(jié)果

ADA會(huì)議公布的ACTOS NOW結(jié)果：入選602例糖耐量異常（IGT）和空腹血糖受損（IFG）患者，進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究。治療組用45mg吡格列酮，對(duì)照組用安慰劑，平均隨訪時(shí)間2.6年，安慰劑組糖尿病年發(fā)病率為6.8%，吡格列酮組糖尿病年發(fā)病率為1.5%。糖尿病發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)在吡格列酮治療后下降81%，每3.5例IGT患者用吡格列酮治療1年可預(yù)防1例發(fā)生糖尿病，與此同時(shí)葡萄糖處置指數(shù)（AIR×SI）在吡格列酮治療后顯著改善，除水腫稍有增加外，充血性心衰、心血管事件與死亡，以及骨折的發(fā)生率均未見增加，這為更早期積極干預(yù)IGT提供了重要的臨床證據(jù)。

ADVANCE進(jìn)一步降糖有益于預(yù)防腎病

如果將HbA1c降至6.5%，能否減少大血管病變？能否進(jìn)一步減少微血管并發(fā)癥？是否安全？這是ADVANCE試圖回答的問題。這一研究納入了10000多例2型糖尿病伴心血管疾病，或其他心血管危險(xiǎn)因素的患者，隨機(jī)分為以達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的強(qiáng)化組和指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)組：兩組HbA1c分別降至6.5%和7.3%；空腹血糖分別為6.2mmol/L和7.7mmol/L；HbA1c≤6.5%患者的比例分別為64.9%和28.8%。大血管事件和微血管事件的復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)下降10%；主要大血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)下降6%；新發(fā)和惡化腎病的事件相對(duì)危險(xiǎn)下降21%；主要微血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)下降14%；腎臟病變減少達(dá)21%，蛋白尿減少30%；所有原因死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降7%；嚴(yán)重低血糖發(fā)生率為0.5%（與UKPDS相比僅為其1/4）。

結(jié)論：①使HbA1c普遍達(dá)到6.5%，采用達(dá)美康緩釋片為基礎(chǔ)的治療是可行的；②這種方案可以使新發(fā)和惡化腎病事件顯著下降；③大血管事件和心血管死亡呈現(xiàn)下降趨勢(shì)；④沒有顯著安全性風(fēng)險(xiǎn)。

VADT研究：羅格列酮對(duì)心血管事件有益

開始于2000年的VADT研究，入選20個(gè)退伍軍人（VA）醫(yī)療中心共1791例患者，平均HbA1c 9.4%，體重指數(shù)（BMI）31.3，糖尿病病程11.5年，中位數(shù)隨訪6年。入選患者為單用二甲雙胍或格列美脲療效不佳者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療（S）組和強(qiáng)化治療（I）組，S組羅格列酮用8mg者占48%，4mg和不用者各占26%，I組羅格列酮用8mg者占79%，4mg和不用者各占16%和5%。病例對(duì)照統(tǒng)計(jì)顯示，未見羅格列酮應(yīng)用對(duì)心血管事件死亡和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)的不良影響，反而見到有益作用，甚至充血性心衰事件也未見增加。這項(xiàng)研究結(jié)論認(rèn)為羅格列酮并未增加心血管事件。

盡管I組HbA1c均值為6.9%，S組為8.4%，但I(xiàn)組并未見到心血管事件的改善。說明在血壓、血脂已得到嚴(yán)格控制，充分應(yīng)用了阿司匹林和他汀類藥物，糖尿病病程已達(dá)10年以上的患者，嚴(yán)格控制血糖對(duì)心血管事件的作用有限。嚴(yán)重低血糖事件在I組顯著增加，或許抵消了控制血糖的有益作用。控制血糖對(duì)大血管病變的影響尚不能確定。

ACCORD：強(qiáng)化血糖控制，導(dǎo)致猝死增加

ACCORD研究是積極降糖、調(diào)脂、降壓治療對(duì)大血管病變作用的大型臨床研究，本次公布的是強(qiáng)化降糖試驗(yàn)的結(jié)果。其設(shè)計(jì)共入選10249名患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化血糖控制組（I組，HbA1c≤6%）和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組（S組，7%≤HbA1c≤7.9%），平均隨訪3.5年，采用開放標(biāo)簽，盲法終點(diǎn)事件評(píng)估的方法。結(jié)果I組平均HbA1c為6.4%，年死亡率1.41%，S組平均HbA1c7.5%，年死亡率1.22%。I組猝死較S組顯著增高，死亡率增加與使用藥物，特別是羅格列酮無關(guān)，與嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率亦無關(guān)，可能與不可察覺的低血糖事件有關(guān)。對(duì)于平均病程10年以上，年齡較大，有高危心血管危險(xiǎn)因素的患者強(qiáng)化血糖控制受益有限而猝死增加。

其他新臨床試驗(yàn)：也有新突破

ARISE試驗(yàn)入選2271例2型糖尿病患者，平均基線HbA1c為7.2%，平均隨訪2年。一種抗炎、抗氧化藥物Succinobucol與安慰劑相比，HbA1c達(dá)到＜7.0%以下分別為68.9%和57.8%，且胰島素水平下降，未見到體重增加和水腫的明顯增加。

HEART2D研究，分別應(yīng)用速效胰島素類似物控制餐后血糖，和長效胰島素類似物作為基礎(chǔ)胰島素來控制空腹血糖，評(píng)估急性心肌梗死后高血糖的處理是否影響心肌梗死預(yù)后和死亡。結(jié)果兩者HbA1c控制一致，前者餐后血糖控制較好，但兩組的心血管事件發(fā)生率是一致的。

每周一次注射GLP-1受體緩釋激動(dòng)劑與每天2次注射普通激動(dòng)劑直接比較研究發(fā)現(xiàn)，治療52周的結(jié)果顯示，前者HbA1c達(dá)標(biāo)率高，空腹血糖降得更低，提示這是一種安全、有效和方便的治療方案。

已用基礎(chǔ)胰島素控制不佳的患者，一般都要加用餐前短效胰島素，目前還可以有另外的選擇——普瑞林肽。這是一種胰淀素類似物。可降低胃排空、減體重、降胰高糖素、降餐后血糖。入選BMI＞25%，HbA1c在7%～10%之間的患者，采用120mg普瑞林肽，每天一次，和另一組用三次速效胰島素治療相比：前者HbA1c達(dá)標(biāo)率高，胰島素劑量減少（37單位與90單位），體重減輕，低血糖發(fā)生率減少，但胃腸道反應(yīng)增加。