血糖異常與非酒精性脂肪肝病的雙向因果關(guān)聯(lián)研究：基于健康管理隊(duì)列

【摘要】背景非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常見的慢性肝病，我國NAFLD患病率在20年間持續(xù)增長。目前有隊(duì)列研究已證實(shí)NAFLD和血糖異常之間存在因果關(guān)系，但二者的時(shí)序關(guān)系仍不明確。目的以北京市健康管理隊(duì)列為研究人群，運(yùn)用交叉滯后面板模型分析NAFLD和血糖異常之間的雙向時(shí)序關(guān)聯(lián)。方法基于北京市健康管理隊(duì)列研究，收集 2016—2021年的隨訪資料，每年隨訪1次，包括問卷與體格檢查信息。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入44 838名研究對(duì)象。以肝脂肪變性指數(shù)（HS）和空腹血糖（FPG）為NAFLD與血糖異常的替代指標(biāo)構(gòu)建交叉滯后面板模型，并按照性別與BMI進(jìn)行分層，探索不同人群中NAFLD與血糖異常的時(shí)序關(guān)系。結(jié)果（1）總?cè)巳褐校徊鏈舐窂较禂?shù) β 基線HS→隨訪FPG為0.009（ 95%CI=0.002～0.016 ），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；但反方向交叉滯后路徑系數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。（2）女性中雙向的交叉滯后路徑系數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），β 基線HS→隨訪FPG 為0.025（ 95%CI=0.015～0.035， ）， β 基線FPG→隨訪HS為0.026（ 95%CI=0.014～0.038） ；而男性中兩個(gè)方向的交叉滯后路徑系數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。（3）在 BMI?25.0kg/m² 的人群中，交叉滯后路徑系數(shù)（204號(hào) β 基線HS→隨訪FPG為0.114（ 95%CI=0.103～0.125） ，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；但反方向交叉滯后路徑系數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；在 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，雙向的交叉滯后路徑系數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）， β 基線HS→隨訪FPG為0.101（ 95%CI=0.092～0.111） ， β 基線FPG→隨訪HS為0.021（ 95%CI=0.012～0.031 ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。結(jié)論總?cè)巳号c BMI?25.0kg/m² 人群中存在從NAFLD到血糖異常的單向時(shí)序關(guān)系；女性人群與 BMIlt;25.0kg/m² 人群中存在NAFLD與血糖異常的雙向時(shí)序關(guān)系，本研究為臨床上對(duì)NAFLD和血糖異常這兩種疾病采取共同防治的治療思路提供了線索。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝病；血糖異常；雙向時(shí)序關(guān)系；隊(duì)列研究；交叉滯后面板模型 【中圖分類號(hào)】R575.5【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0792

The Bidirectional Temporal Causal Association Study between Dysglycaemia and Non-alcoholic FattyLiver Disease：Based on the Beijing Health Management Cohort

NIXuetong'，AHEYEERKEHalengbieke’，TANGJianmin’，CAOTengrui，TAOLixin’，ZHENG Deqiang’，LIQiang2，

HAN Yumei2，YANG Xinghual*

1.SchoolofPublicHealth，BeijingMunicipalKeyLaboratoryofClinicalEpidemiology/CapitaledicalUniversity，Beiing，China

2.Department of Information，Beijing Physical Examination Center，BeijinglOoo69，China

*Corresponding author：YANG Xinghua，Associate professor；E-mail：xinghuayang@ccmu.edu.cn【Abstract】BackgroundNon-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the most common chronic liver disease in基金項(xiàng)目：自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7202010）引用本文：倪雪桐，阿合葉爾克·哈冷別克，湯建敏，等.血糖異常與非酒精性脂肪肝病的雙向因果關(guān)聯(lián)研究：基于健康管理隊(duì)列[J].

中國全科醫(yī)學(xué)，2025，28（13）：1607-1613.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0792.[www.chinagp.net]NIXT，AH

disease：basedontheBeijingHealthManagementCohort[J].ChineseGeneralPractice，2O25，28（13）：1607-1613.°ledcirc EditorialOfceofChineseGeneralPractice.This isanopenaccessarticleunder theCGBY-NC-ND4.Olicense.

the world，and the prevalenceof NAFLDin China has continuedto increaseoverthepast 2O years.Some cohort studies have confirmed thecausalrelationship between NAFLDand dysglycaemia，butthe temporalrelationship betwen the tworemains unclear.ObjectiveToanalysethebidirectionaltime-series asociationbetween NAFLDanddysglycemiausing cro-lagged panel models with the Beijing Health Management Cohort as the study population.MethodsBasedonthe Beijing Health Management Cohort Study，follow-updata were collected from 2016 to2O21，withonefolow-up visit peryear，including questionaireand physicalexamination information.According tothepre-established inclusionand exclusion criteria，44838 study subjects were finally included.A crosslagged panel model was constructed using hepatic steatosis（HS）and fasting plasma glucose（FPG）assurrgate indicators ofNAFLDanddysglycaemia，andstratified bygenderandBMIto explore the temporal relationship betweenNAFLDanddysglycaemia in diferent populations.Results（1）Inthetotal population，the cross-lagged path coefficient was statistically significant （ Plt;0.05 ）at 0.009（95%CI=0.002-0.016）； however，the cross-lagged path coeficient in the opposite direction was not statistically significant （ Pgt;0.05 ）.（2）In women， the cross-lagged path coeffcients inboth directions were statisticallysignificant （ Plt;0.05 ） with of 0.025 （95%CI=0.015-0.035），and of 0.026 （ 95%CI=0.014-0.038 ）；in men，the cross-lagged path coefficients in both directions were not statistically significant（ Pgt;0.05 ）.（3）Among those with1 3MI≥25.0kg/m² ，the cross-lagged path coefficient was statistically significant （ Plt;0.05 ）at 0.114（95%CI=0.103-0.125）; however，the cros-lagged path coeffcients in theopposite direction were not statistically significant （ Pgt;0.05 ）；and among those with BMI lt;25.0kg/m² ，the cross-lagged path coefficients in both directions were statistically significant （ Pgt;0.05 ）.Crosslagged path coefficients were statistically signifcant （ Plt;0.05 ），with of 0.101（95%CI=0.092-0.111） and of 0.021（95%CI=O.012-0.031）.Conclusion There was a unidirectional temporal relationship from NAFLD to dysglycaemia in the total population and in the population with BMI ?25.0kg/m² ；and there was a bidirectional temporal relationship between NAFLDand dysglycaemia in the female population and in the population with I 3MIlt;25.0kg/m² which providescluesforadoptingthetreatmentideaofco-preventionofthetwodisorders，NAFLDanddysglycaemia，inclinical practice.

【Key Words】Non-alcoholic fatty liver disease；Dysglycemia；Bidirectional temporal relationship；Cohortstudy; Cross-lagged panel model

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）指除長期大量飲酒和其他明確的肝損傷引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的肝臟代謝性疾病[1-2]。目前，NAFLD 是全球最常見的慢性肝病，其發(fā)病率和患病率在世界范圍內(nèi)迅速上升，全球范圍內(nèi)成年人的患病率約為 25%^[3-4] 。我國NAFLD患病率在20年間也在持續(xù)增長，21世紀(jì)初患病率為 23.8% ，在 2018年增長到 。然而，NAFLD發(fā)病隱匿、無特異性的臨床癥狀和體征，診斷NAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然依賴于肝活檢，但活檢很難獲得，目前檢測(cè)脂肪肝的方法主要依靠肝臟的超聲成像檢查，但這只能作為定性指標(biāo)；此外，有研究指出主要基于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室和人體測(cè)量指標(biāo)的肝脂肪變性指數(shù)（HS）作為與NAFLD病變程度相關(guān)的連續(xù)性指標(biāo)在不同人群中已被證明具有良好的診斷準(zhǔn)確性[6-7]

血糖異常是全球最大的公共問題之一，與各學(xué)科疾病密切相關(guān)，并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率較高［8]。根據(jù)2018年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的全球糖尿病地圖顯示，2017年全世界有4.51億例糖尿病患者，到2045年預(yù)計(jì)增加到6.93億例[9]。近30年，我國糖尿病患病率顯著增長，從2013年的 10.9% 上升到2018年的 12.4%^[10-11] 。另外，大多數(shù)患者在發(fā)展為完全糖尿病之前都會(huì)經(jīng)歷一個(gè)糖尿病前期階段，是由正常糖代謝向糖尿病轉(zhuǎn)化的過渡階段，此階段患者血糖值比血糖正常者高，但未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，是糖尿病預(yù)防重點(diǎn)對(duì)象[12]

NAFLD和血糖異常之間的關(guān)系在國內(nèi)外隊(duì)列研究中已被證實(shí)[13］，有研究結(jié)果表明，NAFLD會(huì)增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]，另有研究結(jié)果表明，2型糖尿病會(huì)增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15］，但目前缺乏二者之間是否存在雙向時(shí)序關(guān)聯(lián)的研究。因此，本研究基于健康管理隊(duì)列以交叉滯后面板模型分析NAFLD與血糖異常之間的雙向時(shí)序關(guān)系，以期為兩種疾病的預(yù)防或減緩疾病的發(fā)展提供新的證據(jù)，從而減輕兩種慢性疾病帶來的疾病負(fù)擔(dān)。

對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象基于健康管理隊(duì)列研究，該項(xiàng)目采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，通過整群抽樣選取固定功能單位人員，數(shù)據(jù)收集時(shí)間自2016年1月，每年隨訪1次，隨訪至2021年12月。收集研究對(duì)象的問卷與體格檢查相關(guān)信息，其中問卷中涉及內(nèi)容包括：（1）基本情況如性別、年齡、教育程度、職業(yè)、BMI等；（2）生活行為因素如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)情況、工作活動(dòng)強(qiáng)度等指標(biāo)；（3）用藥史和疾病家族史。體格檢查包括身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓及血液生化指標(biāo)的檢測(cè)，包括空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、三酰甘油（TC）、總膽固醇（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT），另外通過對(duì)常規(guī)指標(biāo)的計(jì)算來獲取HS數(shù)據(jù)。本研究獲得了首都醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)（編號(hào)：2019SY088），每位參與研究的患者均已簽署書面知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究隊(duì)列基線共納人66774名體檢者，排除未成年、失訪者以及過量飲酒者、服用降糖藥者、基線及隨訪信息缺失者后，最終納入44838名研究對(duì)象（圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同意參與項(xiàng)目研究，并簽署知情同意書。配合填寫調(diào)查問卷、進(jìn)行體格檢查，留取血液樣本，有唯一識(shí)別碼；（2）年齡 ?18 羅；（3）有基線和隨訪兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)且肝功能和血糖指標(biāo)信息齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）失訪者；（2）基線或隨訪服用降糖藥者；（3）過量飲酒者（男性乙醇攝入量 gtrsim30g/d ，女性 ?20g/d ）；（4）基線或隨訪時(shí)服用調(diào)脂藥。

1.3疾病以及主要指標(biāo)的定義

（1）NAFLD。根據(jù)超聲結(jié)果診斷NAFLD，超聲結(jié)果檢出以下表現(xiàn)時(shí)診斷為脂肪肝：肝臟前場(chǎng)回聲增強(qiáng)（“明亮肝”），遠(yuǎn)場(chǎng)有衰減回聲；肝內(nèi)管道在結(jié)構(gòu)上相對(duì)模糊。并且排除以下幾種情況：男性乙醇攝入量?30g/d ，女性 ；患有酒精性脂肪肝、基因3型丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗兊忍囟ǜ尾。皇褂锰囟ㄋ幬铮换加腥改c外營養(yǎng)、炎癥性腸病等特定疾病[16]。（2）血糖異常。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》，F(xiàn)PGgt;5.6 mmol/L可以診斷為血糖異常[17]。（3）高血壓：根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018

年修訂版）》，高血壓定義為收縮壓 ?140mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ）或舒張壓 ?90mmHg^[18] 。（4）血脂異常：根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》，滿足 TC?6.2mmol/L / TG?2.3mmol/L ）LDL- -C?4.1mmol/L 、HDL-C lt;1.0mmol/L 中任意一條即可診斷為血脂異常[19]。（5）運(yùn)動(dòng)程度：劃分為從不、偶爾（未達(dá)到1次/周）和經(jīng)常（1次/周及以上）。（6）吸煙：是否吸煙的定義是目前為止吸煙數(shù)量 ?100 支。

1.4 研究方法

本研究采用HS[ Δ?HS=8×ALT/AST+BMI （如果是女性 +2 ）［20］］和FPG這兩個(gè)連續(xù)性變量來代替NAFLD與血糖異常二分類變量，構(gòu)建交叉滯后面板模型，同時(shí)考慮NAFLD與血糖異常相互作用的正反兩個(gè)方向，校正自相關(guān)和同步相關(guān)，研究NAFLD與血糖異常的雙向時(shí)序關(guān)系。

在進(jìn)行交叉滯后分析之前，利用殘差分析方法構(gòu)建研究變量與基線和隨訪時(shí)的含性別、年齡、BMI的回歸方程，并保留相應(yīng)殘差進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換處理以符合正態(tài)分布，經(jīng)Z轉(zhuǎn)換（均值=0，標(biāo)準(zhǔn)差=1）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[21]。

利用自助抽樣方法（Bootstrap）方法估計(jì)參數(shù)的置信區(qū)間，驗(yàn)證交叉滯后面板模型參數(shù)估計(jì)值的穩(wěn)定性。若自助抽樣方法獲得的置信區(qū)間不包括0，則說明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。交叉滯后面板模型見圖2，其中 r₁ 為 x 和 y 的基線同步相關(guān)系數(shù)， 為 x 和 y 的自相關(guān)系數(shù)， β_lJ β_λ2 為交叉路徑系數(shù)，交叉滯后路徑系數(shù)即為判斷兩變量間時(shí)序關(guān)系的依據(jù)，包含以下幾種情況：若 ， β ₂=0 ，則 x ， y 之間 不存在時(shí)序關(guān)系；若β_⊥≠0 ， β₂=0 ，且兩系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則兩變量為 x_##?y_#（i）? 的單向時(shí)序關(guān)系；若 β₂=0 ， ，且兩系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則兩變量為 的單向時(shí)序關(guān)系；若 β_⊥≠0 ， β₂≠0 ，則兩變量為相互調(diào)控的雙向時(shí)序關(guān)系[24]。采用均方根殘差（RMR）和比較擬合優(yōu)度指數(shù)（CFI）對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，當(dāng)模型擬合參數(shù) RMRlt;0.05 ， CFIgt;0.90 時(shí)，表示模型擬合較好。同時(shí)，性別和BMI是NAFLD和血糖水平的重要影響因素，因此按照性別分為男性、女性，同時(shí)根據(jù)WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)將 BMI分為 lt;25.0kg/m² 與 ≥25.0kg/m^2[25] ，探索不同人群中NAFLD與血糖異常的時(shí)間順序關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.2.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，兩組間比較采用成組 χ_t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P₂₅，P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；雙向時(shí)序關(guān)系的分析采用交叉滯后面板模型進(jìn)行分析。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2交叉滯后面板模型示意圖

Figure2 Schematic of the cross-lagged panel model

注： r₁ 為 x 和 y 的基線同步相關(guān)系數(shù)， r₂ ， r₃ 為 x 和 y 的自相關(guān)系數(shù)，t、 β_⊥ 為交叉路徑系數(shù)。

2結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線特征

44838名研究對(duì)象中位隨訪時(shí)間為2.96年，基線中位年齡為38.0（31.0，48.0）歲，其中男22738名，女22100名， BMI?25.0kg/m² 有17697名， BMIlt;25.0 kg/m² 有27141名。基線各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述見表1。

2.2總?cè)巳褐蠳AFLD與血糖異常的雙向關(guān)聯(lián)

校正基線和隨訪時(shí)的性別、年齡、BMI、是否吸煙、運(yùn)動(dòng)程度、是否患高血壓以及是否患血脂異常之后，在總?cè)巳褐校琀S與FPG兩次測(cè)量的自相關(guān)系數(shù)分別為0.536（ 95%CI=0.528～0.544 ）和0.655（ 95%CI=0.648～0.662 ），基線同步相關(guān)系數(shù)為0.091（ 95%CI=0.082～0.100 ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。從基線 HS到隨訪 FPG 的交叉滯后路徑系數(shù) β 基線 HS→隨訪FPG為0.009（ 95%CI=0.002～0.016 ），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；從基線FPG到隨訪HS的交叉滯后路徑系數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），如圖3所示。提示HS單向影響FPG，HS的變化在FPG之前，即存在由NAFLD到血糖異常單向的時(shí)間序列關(guān)系。模型評(píng)價(jià)指標(biāo)RMR為0.014（ lt;0.050 ），CFI為0.995（ gt;0.900 ），表明模型擬合情況較好。

2.3按性別分層后NAFLD與血糖異常的雙向關(guān)聯(lián)

在女性中，校正基線和隨訪的年齡、BMI、是否吸煙、運(yùn)動(dòng)程度、是否患高血壓以及是否患血脂異常之后，HS與FPG兩次測(cè)量的自相關(guān)系數(shù)分別為0.459（ 95%CI=0.448～0.471 ）和0.623（ 95%CI=0.613～0.634. ），基線同步相關(guān)系數(shù)為0.097（ 95%CI=0.084～0.111 ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。從基線 HS到隨訪FPG 的交叉滯后路徑系數(shù) β 基線 HS→隨訪FPG為0.025（ 95%CI=0.015～0.035 ）；從基線FPG到隨訪HS 的交叉滯后路徑系數(shù) β 基線 FPG →隨訪 HS 為0.026（ 95%CI=0.014～0.038. ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），如圖4所示。提示在女性中，HS與FPG存在雙向關(guān)系，即存在NAFLD與血糖異常之間的雙向時(shí)間序列關(guān)系。模型評(píng)價(jià)指標(biāo)RMR為0.016， lt;0.050 ，CFI為0.993，gt;0.900 ，表明模型擬合情況較好。而在男性中，無論是

表1研究對(duì)象基線特征（ n=44838 ）

Table1 Baseline characteristics of study population

注： ALT= 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LDL- ?C= 低密度脂蛋白膽固醇； TC= 總膽固醇； TG= 三酰甘油；HDL- ?c= 高密度脂蛋白膽固醇；Scr=血肌酐； BUN= 尿素氮； UA= 尿酸； AST= 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；FPG= 空腹血糖； 1mmHg=0.133kPa ；由于數(shù)值修約部分構(gòu)成比之和非 100.0% 。

注： β_l 即 ，為交叉滯后路徑系數(shù)； r₁ 為同步相關(guān)系數(shù)； r₂ ， r₃ 為自相關(guān)系數(shù)；“表示 Plt;0.05 ；虛線表示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HS=肝脂肪變性指數(shù)， FPG= 空腹血糖。

圖3總?cè)巳褐蠬S和FPG的交叉滯后路徑系數(shù)圖

Figure3 Cross-lagged path coefficients forHSand FPG in the total population

從基線HS到隨訪FPG的交叉滯后路徑系數(shù)還是從基線FPG到隨訪HS的交叉滯后路徑系數(shù)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。

2.4按BMI分層后NAFLD與血糖異常的雙向關(guān)聯(lián)在 BMI?25.0kg/m² 的人群中，校正基線和隨訪的年齡、性別、是否吸煙、運(yùn)動(dòng)情況、是否患高血壓以及是否患血脂異常之后，HS與FPG兩次測(cè)量的自相關(guān)系數(shù)分別為0.641（ 95%CI=0.629～0.652 ）和0.648（ 95%CI=0.637～0.659. ），基線同步相關(guān)系數(shù)為0.068（ 95%CI=0.054～0.083 ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。從基線HS到隨訪FPG的交叉滯后路徑系數(shù)β基線HS→隨訪FPG為0.114（ 95%CI=0.103～0.125 ），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；從基線FPG到隨訪HS的交叉滯后路徑系數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），如圖5所示。提示在BMI?25.0kg/m² 的人群中，HS單向影響FPG，HS的變化在FPG之前，存在由NAFLD到血糖異常單向的時(shí)間序列關(guān)系。模型評(píng)價(jià)指標(biāo)RMR為0.028（ lt;0.050 ），CFI為0.978（ gt;0.900 ），表明模型擬合情況較好。

在 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，校正基線和隨訪的年齡、性別之后，HS與FPG兩次測(cè)量的自相關(guān)系數(shù)分別為0.611（ 95%CI=0.602～0.620 ）和0.631（ 95%CI=0.622～0.640 ），基線同步相關(guān)系數(shù)為0.065（ 95%CI=0.053～0.077 ），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。從基線HS到隨訪FPG的交叉滯后路徑系數(shù) β 基線HS→隨訪FPC為0.101（ 95%CI=0.092～0.111 ），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；從基線FPG到隨訪HS的交叉滯后路徑系數(shù) β 基線FPG→隨訪Hs 為0.021（ 95%CI=0.012～0.031 ），如圖6所示。提示在 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，HS與FPG存在雙向關(guān)系，即存在NAFLD與血糖異常之間的雙向時(shí)間序列關(guān)系。模型評(píng)價(jià)指標(biāo)RMR為0.024（ lt;0.050 ），CFI為0.984（ gt;0.900 ），表明模型擬合情況較好。

3討論

本研究基于健康管理隊(duì)列，在大型體檢隊(duì)列中探索NAFLD與血糖異常的雙向時(shí)序關(guān)系。分析結(jié)果表明，在總?cè)巳褐校琋AFLD會(huì)增加血糖異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；在女性中，NAFLD與血糖異常會(huì)存在雙向因果關(guān)系，相互影響；而在男性中，二者之間的因果關(guān)聯(lián)尚沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在 BMI?25.0kg/m² 的人群中，NAFLD會(huì)增加血糖異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；在 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，二者存在雙向時(shí)序關(guān)系，相互影響。這說明相比于男性，NAFLD與血糖異常的因果關(guān)聯(lián)作用在女性中似乎更為明顯；而在非肥胖人群中，二者存在雙向時(shí)序關(guān)系，似互為因果關(guān)系。以往的研究常在隊(duì)列中分別探究NAFLD對(duì)2型糖尿病的影響或是血糖異常對(duì)NAFLD的影響。2020年，在一項(xiàng)基于中國社區(qū)居民的隊(duì)列研究中顯示，2型糖尿病患者NAFLD發(fā)生概率增加了3倍以上（ OR=3.58，95%CI=2.80～4.58，Plt;0.001）¹¹⁵ 。同時(shí)，也有隊(duì)列研究中表明NAFLD會(huì)增加血糖異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2021年，中國廈門市的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，NAFLD與糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，調(diào)整后OR為2.02（ 95%CI=1.47～2.77 ）［26]。但缺少二者之間的雙向時(shí)間因果關(guān)聯(lián)研究。而本研究在同一隊(duì)列中以交叉滯后面板模型分析了兩者的時(shí)序關(guān)系。

另外，本研究按性別和BMI進(jìn)行了分層分析。按性別分層結(jié)果表明，在女性中，NAFLD與血糖異常會(huì)存在雙向因果關(guān)系，相互影響，而在男性中，二者之間的因果關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)男女分析結(jié)果不同的可能原因，一是女性的荷爾蒙水平發(fā)生變化，包括雌激素和孕激素水平，在整個(gè)月經(jīng)周期和生命階段（如妊娠、絕經(jīng)）都會(huì)發(fā)生波動(dòng)，這些激素變化會(huì)影響糖代謝和胰島素敏感性［27]。二是本研究人群的男性與女性相比BMI差別較大，可能是因?yàn)榕缘纳罘绞剑嬍沉?xí)慣、體重管理等）與男性存在區(qū)別，這對(duì)NAFLD和血糖異常的發(fā)展都有重要影響。按BMI分層后，在BMI?25.0kg/m² 的人群中，存在NAFLD增加血糖異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的單向因果關(guān)系，而在 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，二者存在雙向因果關(guān)系，相互影響，在BMI較高人群中二者關(guān)系不明顯，提示BMI對(duì)研究結(jié)果可能有混雜作用，應(yīng)進(jìn)行更深入的研究。其中可能的原因是肥胖與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)，胰島素抵抗可以導(dǎo)致血糖升高，進(jìn)一步增加血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)，肥胖是2型糖尿病的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素［28]。而在非肥胖的人群中，存在相對(duì)較低的脂肪積累和較低程度的胰島素抵抗，這使得NAFLD和血糖異常之間的關(guān)系更為復(fù)雜，輕度的NAFLD可能通過一定程度的胰島素抵抗增加血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，血糖異常也可能導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，這種相互影響可能是兩者呈現(xiàn)雙向因果關(guān)系的原因。不同人群中存在的差異需要進(jìn)一步的研究來深人了解這些機(jī)制，以便更好地預(yù)防和管理NAFLD和血糖異常。

本研究和國內(nèi)外研究中均顯示NAFLD與血糖異常之間存在關(guān)聯(lián)，但目前其生理機(jī)制還沒有完全確鑿的證據(jù)，有研究表明，NAFLD和血糖異常之間的聯(lián)系可以通過一系列代謝變化來描述，這些代謝變化以胰島素抵抗、肝脂質(zhì)譜缺陷、導(dǎo)致脂肪堆積、免疫反應(yīng)或由2型糖尿病β 細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的高胰島素血癥為代表［29-30] 。也有研究認(rèn)為除了以上機(jī)制，氧化應(yīng)激和炎癥也與兩者的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［31]。胰島素抵抗可以影響NAFLD的發(fā)生，這主要是由于胰島素抑制脂肪組織脂肪分解的能力受損，導(dǎo)致向肝臟運(yùn)送的游離脂肪酸增加「32-33]，以及通過固醇受體結(jié)合蛋白1-c（SREBP-1c）刺激脂肪生成酶導(dǎo)致的脂肪生成增加[34]。進(jìn)入肝臟的游離脂肪酸增加，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪毒性，表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，隨后肝細(xì)胞損傷并凋亡[35］。肝臟氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙也會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗，從而導(dǎo)致NAFLD發(fā)展為纖維化「36]。也有研究表明，遺傳和環(huán)境因素可能與代謝紊亂相互作用，加速糖尿病患者NAFLD進(jìn)展［13]

4小結(jié)

本研究結(jié)果表明在女性和 BMIlt;25.0kg/m² 的人群中，NAFLD與血糖異常會(huì)存在雙向因果關(guān)系，這說明在女性和非肥胖人群中，NAFLD可能與2型糖尿病互為因果，相互影響，可以為臨床上對(duì)兩種疾病采取共同防治的治療思路提供線索，但在 BMI?25.0kg/m² 的人群中，NAFLD會(huì)增加血糖異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更明顯，說明在肥胖人群中患有NAFLD的人群更容易血糖異常從而患有2型糖尿病，應(yīng)注意對(duì)血糖的控制以預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于：第一，基于大規(guī)模體檢人群隊(duì)列運(yùn)用交叉滯后面板模型對(duì)NAFLD與血糖異常二者之間的雙向時(shí)序因果關(guān)系進(jìn)行探索；第二，分層闡述了兩種疾病互為因果的關(guān)系，可以對(duì)兩種疾病采取共同防治，也為揭示NAFLD與血糖異常之間的生理機(jī)制提供了線索；第三，NAFLD與血糖異常都與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此對(duì)于兩種疾病的關(guān)聯(lián)及共同防治有望減緩心血管疾病的發(fā)生。同時(shí)，本研究也存在一些局限性：首先，本研究用HS作為連續(xù)性指標(biāo)來代替NAFLD，雖然NAFLD的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”為肝臟活檢，但HS作為肝臟脂肪變性的檢測(cè)指標(biāo)已經(jīng)在臨床或研究中被廣泛使用；其次，本研究沒有考慮胰島素抵抗與炎癥狀態(tài)可能對(duì)NAFLD與血糖異常二者之間的關(guān)系產(chǎn)生的影響；最后，本研究人群來自中國，由于地區(qū)、種族和生活方式的差異，本研究結(jié)果有一定的局限性，能否推廣到中國或其他地區(qū)未來還需要更多大規(guī)模縱向研究來驗(yàn)證。希望以上的問題在進(jìn)一步研究中得到解決。

作者貢獻(xiàn)：倪雪桐負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析，文章撰寫；阿合葉爾克·哈冷別克負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；湯建敏負(fù)責(zé)協(xié)助編輯與修改；曹騰瑞負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)可行性分析；陶麗新負(fù)責(zé)文章的修訂；鄭德強(qiáng)負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制；李強(qiáng)、韓玉梅負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)；楊興華負(fù)責(zé)思路指導(dǎo)、項(xiàng)目管理、文章修訂，文章監(jiān)督審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

倪雪桐D https：//orcid.org/0000-0001-5737-6779

楊興華D https：//orcid.org/0000-0001-5608-0255

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（收稿日期：2024-04-12；修回日期：2024-09-26）