致命砒霜的逆襲，從“毒王”到“抗癌先鋒”

重?fù)羲坪跏撬查g發(fā)生的——在發(fā)現(xiàn)牙齦滲血，全身都“冒血點”的第三天，38歲的陸航被深圳市某三甲醫(yī)院緊急要求住院了。

當(dāng)時，陸航的血小板數(shù)值僅有5×109/L，屬于嚴(yán)重偏低。在完善骨髓穿刺、基因檢測等檢查后，他被確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病（簡稱APL，又稱M3型白血病）。

APL曾被認(rèn)為是最兇險的白血病之一。發(fā)病后通常進(jìn)展迅速，可能導(dǎo)致內(nèi)臟出血、腦出血、器官衰竭等致命并發(fā)癥，未經(jīng)治療的APL患者，早期死亡率超過50%。

陸航是幸運的。只在小說或電視劇里才能看到的劇毒“砒霜”，竟成了絕境中的“解藥”。

砒霜——這種學(xué)名為“三氧化二砷”的物質(zhì)，是歷史上最古老的毒藥之一。在過去近半個世紀(jì)，經(jīng)過幾代中國醫(yī)生的臨床實踐，三氧化二砷將APL這種極為兇險、死亡率很高的惡性血液疾病，五年無病生存率提高至90%以上。

但就是這樣一款“好藥”，面臨不少困境——不僅最初的發(fā)明人歸屬爭議不休，而且將國內(nèi)產(chǎn)品推廣至全球的商業(yè)化道路亦頻頻受阻。

就當(dāng)前全球治療APL現(xiàn)狀來看，患者在發(fā)病時普遍需住院，以靜脈注射三氧化二砷的方式治療疾病，且海外患者使用的三氧化二砷注射液，大多產(chǎn)自美國，價格高昂，能否提供更高效的治療方案，惠及全球患者呢？

最新的消息是，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院（下稱港大醫(yī)學(xué)院）于2025年2月宣布，其自主研發(fā)的口服砒霜藥物（ARSENOL）在治療APL中取得顯著療效——患者五年存活率高達(dá)97%，復(fù)發(fā)率低于2%，相關(guān)臨床研究刊登在美國血液學(xué)會（ASH）旗下雜志《Blood"Advances》（血液進(jìn)展）上，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。

“這可能是香港上市的第一個用于治療癌癥的創(chuàng)新藥物，具有重要的意義。而內(nèi)地有更豐富的臨床試驗資源，我們已經(jīng)在溝通，希望聯(lián)合起來，共同推動這款口服藥走向全球。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍告訴記者。

最幸運的“血癌”

21.1km，2小時51分鐘，配速8分08秒。2024年10月，在深圳灣公園首次跑完“半馬”后，陸航在社交媒體上發(fā)文記錄，向三年前曾患“血癌”的自己致敬。

血液病圈里有句話這樣說道：萬一不幸得了白血病，最好是M3型。

這是一種由于造血干細(xì)胞的增殖分化和凋亡“失控”，異常早幼粒細(xì)胞瘋狂增多，正常造血功能被抑制而發(fā)生的疾病，屬于急性髓細(xì)胞白血病中一種較為特殊的亞型。《中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南》顯示，其發(fā)病率約為0.23/10萬，平均發(fā)病年齡為44歲。

現(xiàn)代藥理學(xué)揭示，三氧化二砷可靶向攻擊APL患者體內(nèi)的畸形PML-RARα融合蛋白（體內(nèi)的一種異常蛋白質(zhì)），誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化與凋亡，同時保護(hù)正常細(xì)胞。

三氧化二砷無色無味，極易被呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚吸收，0.1～0.2克便能導(dǎo)致人腹痛、血便、急性腎衰竭等。但研究顯示，只要精準(zhǔn)控制三氧化二砷劑量，其毒性會被定向“馴服”，只對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，不會傷害正常細(xì)胞。

馬軍表示，目前在臨床上，患者大多使用5-10ML（含三氧化二砷5-10mg）的三氧化二砷注射液（又稱亞砷酸注射液）進(jìn)行治療，治愈率達(dá)95%，且全國方案普及，大多數(shù)醫(yī)院均可完成。

“目前全球累計大約已有幾十萬名患者獲益。”馬軍說。從事血液腫瘤研究近50年，馬軍治愈的APL患者全球最多——超4000人。

住院后，陸航身上安了Picc管（一種長期靜脈輸液裝置），第一個療程連續(xù)28天，每日10ML的三氧化二砷注射液從吊瓶流進(jìn)身體，大約2個小時才能輸完。

“用藥時也不痛，就是會脫發(fā)，雙手也脫了一層皮，有時甚至能完整剝下一大片，露出粉色的嫩肉，看著有些嚇人。”陸航說，這些副作用在病愈停藥后得以恢復(fù)。

從“偏方”到抗癌神藥

砒霜治療白血病在國內(nèi)最早源自一個“神奇偏方”。

20世紀(jì)70年代，黑龍江省林甸縣民主公社風(fēng)傳一個能治癌癥的“偏方”，它由三種劇毒物質(zhì)（汞、砒霜和蟾蜍的毒腺分泌物）組成。

馬軍回憶，當(dāng)時哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（下稱哈醫(yī)大一院）的藥劑師韓太云聽說后，發(fā)現(xiàn)“偏方”確有一定療效后，將這三種物質(zhì)提取成注射液“癌靈一號”。國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站信息顯示，1995年，哈醫(yī)大一院為“癌靈一號”注射液申請了國家專利。

遺憾的是，盡管哈醫(yī)大一院多位醫(yī)生在臨床上鎖定三氧化二砷治療APL效果最好，但當(dāng)時在國內(nèi)發(fā)表的相關(guān)論文并未在國際上獲得關(guān)注。直到1996年，瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所的專家經(jīng)過臨床重復(fù)驗證及相關(guān)機理的研究，將成果發(fā)表在美國《血液》雜志，國際學(xué)術(shù)界第一次了解到了這一老藥新用的創(chuàng)新。

隨之，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了美國著名的紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Soignet（治療）醫(yī)生用三氧化二砷治療12例APL白血病的重復(fù)試驗報告。

因為砷劑對APL的可重復(fù)的特殊療效，以及中國前期完成的大量臨床研究，1999年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)三氧化二砷注射液為二類新藥。一年后，美國食品藥品監(jiān)督管理局亦批準(zhǔn)了三氧化二砷注射液用于治療APL，隨后該產(chǎn)品也在歐洲獲批上市。

盡管已經(jīng)取得了不錯的療效，但患者在疾病早期的死亡與治療后的復(fù)發(fā)，仍讓醫(yī)生們倍感心痛：如何將藥物療效發(fā)揮到極致呢？

2001年，上海瑞金醫(yī)院提出——以全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療APL，聯(lián)合化療使用，進(jìn)一步提升了治療效果。2012—2017年，該院的臨床研究團(tuán)隊又提出“去化療”“減化療”等一系列優(yōu)化策略，推動國內(nèi)及歐美診療指南不斷更新，并獲得血液學(xué)界肯定。

而今，在不用骨髓移植、化療等療法逐步淘汰后，能否讓APL患者，尤其是一些中危、低危型患者，實現(xiàn)“不住院、居家口服藥物”的夢想呢？

大幅減少化療的使用

通常，新發(fā)病患者的病情進(jìn)展迅速，尤其是高危患者，死亡風(fēng)險極高，用注射液可以更快起效，控制病情。“但有些患者如果注射不耐受，我們也給患者口服過三氧化二砷溶液，也累計有幾百例了。”馬軍說。

“打開它飲下去，味道跟海水一樣，然后我就可以去上班了。”2025年2月，香港患者黃女士在港大醫(yī)學(xué)院舉行的新聞發(fā)布會上說，口服三氧化二砷讓她無須住院或化療，過上了接近正常人的生活。

港大醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系講座教授鄺沃林告訴記者，接受靜脈注射的病人通常需留院一個月，而口服制劑可以在家中服用，減輕對病人造成的心理壓力。

鄺沃林指出，香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院的醫(yī)療檔案顯示，該院在20世紀(jì)50年代就曾將砷作為口服制劑治療患者，2003年，該院配制了一種三氧化二砷口服液，并在2010年6月在香港獲批。

該院研究團(tuán)隊發(fā)表的一項為期15年的前瞻性隨訪研究中，超過400名復(fù)發(fā)性APL患者接受了以藥用口服砒霜為基礎(chǔ)的治療方案（下稱口服砒霜項目），結(jié)果顯示分子生物學(xué)緩解率和五年整體存活率分別為100%和80%。研究團(tuán)隊還將藥用口服砒霜作為患者首次緩解后的維持治療，以及新診斷患者的一線治療，臨床研究顯示其療效與注射三氧化二砷相當(dāng)。

馬軍認(rèn)為，未來口服三氧化二砷確實有可能代替靜脈注射，但需要注意的是，三氧化二砷終究是毒藥，無論在醫(yī)院靜脈注射或讓患者帶回家口服，都需要慎重。其在不同病情階段的患者群體中，有怎樣的安全性和療效，仍需要臨床試驗驗證。

2025年3月3日，口服砒霜項目的首席研究員、港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系副教授喬夏利向記者展示了每個玻璃瓶為10ML/支的口服三氧化二砷，“如果真是出現(xiàn)誤服，可能喝上10～20支，才會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的毒性”。

“藥用口服砒霜的治療方案可以大幅減少化療的使用。”喬夏利介紹，目前香港已有430名APL患者因此藥受益，即將全面替代骨髓移植，成為香港治療APL的主要手段。

“口服砒霜”出海任重道遠(yuǎn)

事實上，內(nèi)地也有一種口服的含砷類藥物——“復(fù)方黃黛片”，這是一種以青黛、雄黃、太子參等原材料制成的二硫化二砷制劑，也已被寫入《中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南2018年版》中。

陸航告訴記者，他在初次治療緩解后，后續(xù)三個療程維持治療時，有一半時間在家吃口服藥，“醫(yī)生說口服砷劑的效果，跟輸液幾乎一樣”。

根據(jù)體重，陸航每天分早中晚三次，服用總計17片復(fù)方黃黛片，較明顯的感受來自消化系統(tǒng)，“肚子會痛，大便不成形，但不致腹瀉”，至于乏力等癥狀，尚能承受。

“對于發(fā)病年齡較輕的患者群體，全口服的家庭治療方案可以大大減少患者的住院時間。”2025年3月底，復(fù)方黃黛片的生產(chǎn)企業(yè)——億帆醫(yī)藥股份有限公司回復(fù)記者稱。

該公司介紹，2024年，公司出產(chǎn)的復(fù)方黃黛片銷售總額占全國砷劑市場份額64%。產(chǎn)品每年累計讓約3000名APL患者受益。

值得注意的是，2019年復(fù)方黃黛片被國際兒科腫瘤協(xié)會推薦列入世界衛(wèi)生組織基本藥物目錄。同年7月，復(fù)方黃黛片首次銷往南美洲國家智利。

“中成藥的海外全面推廣任重道遠(yuǎn)。”億帆醫(yī)藥股份有限公司回復(fù)說。

低價藥只能惠及部分患者？

無論是國產(chǎn)的三氧化二砷注射液，還是復(fù)方黃黛片，目前均只能供給國內(nèi)患者使用，并沒有廣泛進(jìn)入國際市場。

據(jù)記者此前報道，1997年就職于美國派拉蒙投資公司的王進(jìn)博士，曾代表公司到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院洽談，購買砒霜項目的海外商業(yè)化權(quán)益。

王進(jìn)曾告訴記者，專利盡管在中國已授權(quán)，但專利權(quán)利太窄，基本沒有保護(hù)力度。因此，國外接連申請了多項專利，制劑專利和給藥方式可以在不侵權(quán)的條件下，做出更好的制劑。最終，這款注射劑藥物由美國一家公司生產(chǎn)并在海外上市。

就相關(guān)藥品的全球定價來看，目前國內(nèi)患者使用的三氧化二砷注射液，價格非常便宜。“美國1354美金一支，我們國產(chǎn)的89塊錢一支，價格相差了百倍。”馬軍透露，一些海外患者也慕名來國內(nèi)求藥。

馬軍介紹，三氧化二砷溶液的生產(chǎn)與制備成本很低，工藝并不復(fù)雜，但由于患者規(guī)模太小，全國每年新增約4000例患者，假設(shè)所有患者都獲得治療，企業(yè)年營收規(guī)模在4000萬元左右。“國產(chǎn)藥都賣出白菜幫子的價格了，企業(yè)有什么能力進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)呢？”

國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，目前國產(chǎn)三氧化二砷注射液有3個相關(guān)藥品批文，分別屬于北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司、哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司以及上海小方制藥股份有限公司。

事實上，產(chǎn)品擴大適應(yīng)證和適用人群范疇等，每一項都意味著需開展臨床研究以及不菲費用。截至目前，三氧化二砷注射液在國內(nèi)僅被批準(zhǔn)用于成人APL治療，對一些兒童患者，通常只能申請超適應(yīng)用藥。“我們給一兩歲的孩子也用過藥，最小的患者才出生9個月，最大年齡用到103歲。”馬軍說。

從香港走向全球？

指著手上的“三氧化二砷”口服液，鄺沃林說，知道這個藥物有效，但如何合規(guī)生產(chǎn)并推廣，讓全球患者都能用上，是更難的事。

鄺沃林指出，香港是一個自由貿(mào)易港、全球金融中心，過去在香港說要搞創(chuàng)新藥研發(fā)，是沒人感興趣的，完全拉不到投資，到近兩年才終于有些關(guān)注。

馬軍透露，早在2000年左右，他們就曾經(jīng)和香港大學(xué)溝通合作，但當(dāng)時香港還沒有成立藥監(jiān)局，找到一個藥廠生產(chǎn)都很不容易，做聯(lián)合臨床研發(fā)更缺少經(jīng)驗路徑。“我們當(dāng)時還想過全額買下來這款口服藥，但沒有談成，就擱置了。”

2024年6月，香港特別行政區(qū)政府衛(wèi)生署成立香港藥物及醫(yī)療器械監(jiān)督管理中心（下稱藥械監(jiān)管中心）籌備辦公室，以加快新藥械臨床應(yīng)用。2025年3月，香港衛(wèi)生署回復(fù)記者說，對于藥械監(jiān)管中心成立的具體時間表，將按計劃于2025年第二季度公布。

港大醫(yī)學(xué)院官方網(wǎng)站介紹，英國卡迪夫大學(xué)正與港大醫(yī)學(xué)院科研人員合作，成功獲得英國血癌協(xié)會資助，于英國境內(nèi)進(jìn)行第三期全國性研究，將藥用口服砒霜納入APL的前線醫(yī)療及護(hù)理。

挑戰(zhàn)在于，香港的病例太少了。馬軍指出，香港每年新發(fā)現(xiàn)30～40個病例，“哪怕英國和中國香港的病例，加起來一年都不會超過百例”。

記者在香港大學(xué)知識交流辦公室網(wǎng)站的專題文章中看到，新的口服制劑的制造成本約為每周4000港元。目前香港醫(yī)院管理局全額支付口服三氧化二砷治療的費用。

長期關(guān)注砒霜治療白血病相關(guān)話題的美國中醫(yī)藥針灸學(xué)會原會長李永明告訴記者，這款藥物在香港藥物研發(fā)歷史上的標(biāo)志性意義，可能遠(yuǎn)大于它實際能夠產(chǎn)生的商業(yè)化價值。未來如果能應(yīng)用于其他疾病治療領(lǐng)域，可能商業(yè)化前景更廣闊。

港大醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)文章中也談到，香港大學(xué)已就口服三氧化二砷用于治療淋巴癌和某些類型的關(guān)節(jié)炎申請專利，未來有望用于治療更多疾病。

馬軍認(rèn)為，2020年國家藥品監(jiān)督管理局成立了藥品審評檢查大灣區(qū)分中心，現(xiàn)在是“天時地利人和”，他希望能夠促成合作，“內(nèi)地每年大約4000例APL新發(fā)病例，對后續(xù)完善相關(guān)臨床試驗更加有利”。