國產(chǎn)氧氟沙星滴耳液的質(zhì)量分析

摘要：目的 探討國產(chǎn)氧氟沙星滴耳液的質(zhì)量現(xiàn)狀與風(fēng)險點，為仿制藥一致性評價提供質(zhì)量控制參考依據(jù)。方法 在法定檢驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，從“質(zhì)量源于設(shè)計”理念出發(fā)，重點對關(guān)鍵輔料質(zhì)量控制、原輔料相容性及雜質(zhì)譜等方面進行深入研究，綜合評價產(chǎn)品的質(zhì)量現(xiàn)狀。結(jié)果 186批次樣品按法定標準檢驗，合格率為100%。但現(xiàn)行質(zhì)量標準存在缺失及方法適用性差；部分企業(yè)產(chǎn)品存在滲漏；多家企業(yè)藥品說明書不規(guī)范；不同企業(yè)之間、同一企業(yè)不同批次間的產(chǎn)品質(zhì)量存在差異。探索性研究結(jié)果表明，甘油、乙醇、丙二醇等輔料可加速氧氟沙星降解；尼泊金酯類、三氯叔丁醇等抑菌劑穩(wěn)定性差；抑菌劑存在過度添加風(fēng)險；不良反應(yīng)與產(chǎn)品滲透壓摩爾濃度相關(guān)；分析了氧氟沙星滴耳液中11個雜質(zhì)的來源，采用UPLC-QTOF-MS初步推測了4個降解雜質(zhì)的可能的結(jié)構(gòu)式。結(jié)論 本品總體質(zhì)量較好，但多家企業(yè)處方設(shè)計存在較大風(fēng)險，建議企業(yè)在進行仿制藥一致性評價時，重點關(guān)注生產(chǎn)工藝過程控制及產(chǎn)品效期內(nèi)關(guān)鍵輔料質(zhì)控等方面，從而全面提高產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：氧氟沙星滴耳液；原輔料相容性；雜質(zhì)譜；抑菌劑；仿制藥一致性評價

中圖分類號：R917 文獻標志碼：A

Quality analysis of domestic ofloxacin ear drops

Xiao Qinqin， Chen Xi， Zhang Yinhua， Wang Jie， Liu Weide， Duan Hexiang， Pei Kun， and Zhang Hong

（Jiangxi Institute for Drug Control， NMPA Key Laboratory of Quality Evaluation of Traditional Chinese Patent Medicine， Jiangxi Province Engineering Research Center of Drug and Medical Device Quality， Nanchang 330029）

Abstract Objective To explore the quality status and risk points of domestic ofloxacin ear drops and provide quality control reference for the consistency evaluation of generic drugs. Methods Based on the results of statutory inspections， in-depth research was conducted on the quality control of key excipients， compatibility of raw and auxiliary materials， impurity profiles， etc.， starting from the concept of “quality by design”， and a comprehensive evaluation of the current quality of the product was made. Results The 186 batches of samples were inspected according to the legal standards， with a 100% qualification rate. However， there were deficiencies in the current quality standards and poor applicability of the methods; some products from enterprises had leakage; the drug instructions from many enterprises were not standardized. There were differences in product quality between different enterprises and different batches from the same enterprise. The exploratory research results showed that excipients， such as glycerin， ethanol and propylene glycol， could accelerate the degradation of ofloxacin; preservatives， such as paraben esters and chlorobutanol， had poor stability; there was a risk of over-addition of preservatives; adverse reactions were related to the osmotic pressure molarity of the product; the sources of 1 impurity in ofloxacin ear drops were analyzed， and the possible structures of 4 degraded impurities were preliminarily inferred by UPLC-QTO-MS. Conclusion The overall quality of this product was good， but there were significant risks in the prescription design of many enterprises. It was recommended that enterprises could focus on control of the production process and the quality control of key excipients within the validity period of the product when conducting a consistency evaluation of generic drugs， so as to comprehensively assess the quality and stability of the product.

Key words Ofloxacin ear drops; Compatibility of raw and auxiliary materials; Impurity profile; Preservative; Consistency evaluation of generic drugs

氧氟沙星是第三代喹諾酮類抗生素，具有抗菌活性強、抗菌譜廣等特點。氧氟沙星滴耳液（商品名“泰利必妥”）由日本第一三共株式會社研發(fā)，于1985年在日本研發(fā)上市，國內(nèi)于1995年多家企業(yè)陸續(xù)獲批上市，是第一個獲FDA批準可用于中耳感染的耳科感染滴耳液[1]。臨床上用于治療敏感菌引起的中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎，屬于國家基本藥物，不良反應(yīng)主要為中耳痛及瘙癢。

氧氟沙星滴耳液現(xiàn)有批準文號17個，生產(chǎn)企業(yè)17家，規(guī)格有5 mL：15 mg、10 mL：30 mg和8 mL：24 mL。2023年國家藥品評價性共抽到186批次樣品，涉及11家生產(chǎn)企業(yè)，11個批準文號，3種規(guī)格。各企業(yè)處方中輔料種類與加入量各不相同，按用途大致可分為 pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和增溶劑等，其中抑菌劑種類及濃度差異最大。本品生產(chǎn)工藝流程大致為：原輔料稱量、配料、灌裝、外包裝和入庫，主要區(qū)別在于配料過程中使用的注射用水溫度控制差異較大（常溫～100℃）。本文在法定檢驗的基礎(chǔ)上，圍繞藥品的安全性、有效性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性等方面，對本品關(guān)鍵輔料抑菌劑、處方工藝合理性和雜質(zhì)譜等方面深入開展探索性研究，綜合分析國內(nèi)氧氟沙星滴耳液的產(chǎn)品質(zhì)量，并針對研究中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險點提出相應(yīng)對策，為企業(yè)進行仿制藥一致性評價工作提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器

島津LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司），ZenoTOF 7600超高效液相色譜-四級桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國Sciex公司），METTLER MS205DU電子天平，HWS-250細菌培養(yǎng)箱（天津市萊玻特瑞儀器設(shè)備有限公司），3758CN霉菌培養(yǎng)箱（美國賽默飛世爾科技有限公司），HVA-85高壓蒸汽滅菌器（日本Hirayama公司），AB2-4S1生物安全柜（新加坡藝思高科技有限公司），STY-1A滲透壓測定儀（天大天發(fā)科技有限公司），7890B氣相色譜儀（安捷倫）等。

1.2 試藥

（左）氧氟沙星雜質(zhì)A（批號130614-201703，含量99.6%）、（左）氧氟沙星雜質(zhì)E（批號130616-201302，含量96.5%）均購自中國食品藥品檢定研究院；（左）氧氟沙星雜質(zhì)B（批號201711，含量99.91%）、（左）氧氟沙星雜質(zhì)F（批號201905，含量99.91%）、（左）氧氟沙星雜質(zhì)G（批號201906，含量100.00%）、（左）氧氟沙星雜質(zhì)H（批號201905，含量99.61%）均購自深圳市恒豐萬達醫(yī)藥科技有限公司；（左）氧氟沙星雜質(zhì)C（批號57859，含量98.17%）、（左）氧氟沙星雜質(zhì)D（批號67775，含量99.69%）、脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)（批號57410，含量99.72%）均購自北京康派森醫(yī)藥科技有限公司；苯甲醇（批號190019-201903，含量99.9%）、苯甲酸鈉（批號100433-201702，含量99.7%）、羥苯甲酯（批號100278-201705，含量100.0%）、羥苯乙酯（批號100847-202105，含量100.0%）、羥苯丙酯（批號100444-202005，含量99.9%）、羥苯丁酯（批號110792-200503，含量100.0%）、三氯叔丁醇（批號100492-202003，含量95.0%）、苯扎溴銨（批號135051-202002，含量10.2 mg/mL）、苯扎氯銨（批號100549-201805，含n-C12H25取代同系物為73.3%，n-C14H29取代同系物為26.3%，n-C16H33取代同系物為0.4%。按C22H40ClN計，12.50 mg/mL）均購自中國食品藥品檢定研究院；山梨酸（批號G996530，含量99.1%）購自DR.Ehrenstorfer GmbH；對羥基苯甲酸（4-羥基苯甲酸）（批號101149-201903，含量100%）購自中國食品藥品檢定研究院。

枯草芽孢桿菌CMCC（B）63501、金黃色葡萄球菌CMCC（B）26003、銅綠假單胞菌CMCC（B）10104、白色念珠菌CMCC（F）98001、黑曲霉CMCC（F）98003等試驗菌株均購自中國食品藥品檢定研究院。

1.3 樣品

186批次氧氟沙星滴耳液均為2023年國家藥品評價性抽檢樣品，涉及11家生產(chǎn)企業(yè)（分別為企業(yè)A～K）；1批次參比制劑（日本第一三共株式會社，批號TV1005）；調(diào)研收集的20批氧氟沙星原料藥，涉及2家生產(chǎn)企業(yè)（企業(yè)Ⅰ、企業(yè)Ⅱ）。

2 試驗方法

2.1 法定標準檢驗

法定標準涉及《中國藥典》2020年版[2]（以下簡稱“ChP 2020”）及1個國家藥品標準（注冊標準）[3]，后者增加了苯扎氯銨檢查項，同時因產(chǎn)品為無菌制劑而設(shè)定了無菌檢查項，其他檢驗項目與ChP 2020標準基本無差異。186批次氧氟沙星滴耳液分別按各自執(zhí)行標準檢驗，其中153批次執(zhí)行ChP 2020，33批次執(zhí)行注冊標準，主要項目包括性狀、鑒別、pH值、吸光度、苯扎氯銨、有關(guān)物質(zhì)、無菌/微生物限度和含量測定。

2.2 探索性研究

2.2.1 抑菌劑研究

《美國藥典》[4]、ICH[5]以及歐盟在申請藥品上市授權(quán)時，均需按抑菌劑質(zhì)量控制指導(dǎo)原則的要求對制劑中抑菌劑的含量進行控制。ICH指導(dǎo)原則不僅要求藥品在上市時必須對制劑中抑菌劑進行鑒定和含量測定，在穩(wěn)定性試驗中還應(yīng)對效期內(nèi)不同時間的抑菌劑含量和抑菌效力進行測定。抑菌劑含量及抑菌效力的測定對于確保藥物制劑的有效性和安全性至關(guān)重要。

（1）含量測定 建立HPLC法同時測定本品中10種抑菌劑（羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯、羥苯丁酯、苯扎溴銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、苯扎氯銨、三氯叔丁醇和苯甲醇）的含量。色譜條件：以Agilent ZORBAX SB-C18（5 μm，4.6 mm×250 mm）為色譜柱，以1%三乙胺溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0）為流動相A，以甲醇為流動相B，梯度洗脫程序見表1；流速1.0 mL/min；柱溫35 ℃；檢測波長為214和256 nm；進樣體積20 μL。

（2）對羥基苯甲酸測定 根據(jù)函調(diào)資料得知2家生產(chǎn)企業(yè)的處方中添加有尼泊金酯類抑菌劑。尼泊金酯類抑菌劑如羥苯甲酯、羥苯乙酯等的特定水解雜質(zhì)為對羥基苯甲酸，因此建立HPLC法測定氧氟沙星滴耳液中的對羥基苯甲酸含量。色譜條件：以菲羅門SuperLu Amino氨基柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）為色譜柱，以0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液（用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至5.3）-乙腈（30：70）為流動相；流速為0.7 mL/min；柱溫25 ℃；檢測波長為248 nm；進樣體積10 μL。

（3）抑菌效力測定 參照ChP 2020四部通則1121抑菌效力檢查法，建立適用于本品的抑菌效力測定方法，判斷各生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的抑菌效力是否符合規(guī)定，從而評價生產(chǎn)企業(yè)處方的合理性。

2.2.2 處方工藝研究

（1）原輔料相容性研究 取11家生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至比色管中，分別于①高溫（60 ℃±5 ℃）、②強光照（4500 Lx ±500 Lx）條件下，放置1個月，分別于0、5、20和30 d取樣分析，采用法定標準ChP 2020項下有關(guān)物質(zhì)的測定方法進行分析。探索不同處方組成的氧氟沙星滴耳液對高溫和強光照的影響程度，考察原輔料相容性，用以指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計。

（2）滲透壓摩爾濃度測定 調(diào)研中發(fā)現(xiàn)本品的主要不良反應(yīng)為瘙癢和疼痛。鑒于疼痛可能是由于藥液的滲透壓不合理所導(dǎo)致，為進一步研究不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因，對本品的滲透壓摩爾濃度進行測定。取186批次樣品，采用直接測定法或?qū)悠酚盟m當(dāng)稀釋后，參照ChP 2020四部通則0632滲透壓摩爾濃度測定法進行測定。

2.2.3 有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)譜研究

（1）雜質(zhì)譜研究 通過強光照、強酸、強堿、高溫和氧化等方法，對氧氟沙星原料藥及制劑分別進行強制降解，采用ChP 2020中的有關(guān)物質(zhì)方法進行分析，已知雜質(zhì)采用對照品進行定位，未知降解雜質(zhì)采用超高效液相色譜-四級桿飛行時間質(zhì)譜（UPLC-QTOF-MS）聯(lián)用儀進行鑒定，建立氧氟沙星滴耳液雜質(zhì)譜，探討雜質(zhì)情況與輔料、工藝和原料相關(guān)性。

（2）脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)測定 本品對光敏感，其光降解特定雜質(zhì)為脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)。采用ChP 2020中的有關(guān)物質(zhì)項下方法測定該雜質(zhì)，色譜峰峰形較寬且難以與氧化雜質(zhì)F有效分離，參照對羥基苯甲酸項下色譜條件建立氧氟沙星滴耳液中脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)的測定方法，并通過光照影響因素試驗獲得各企業(yè)樣品初步光降解雜質(zhì)變化情況，以評價各企業(yè)處方情況對光降解雜質(zhì)的影響。

2.2.4 加速穩(wěn)定性試驗研究

以性狀、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑、裝量及含量為指標，考察氧氟沙星滴耳液在加速試驗條件下（溫度40 ℃、相對濕度25%）質(zhì)量的變化。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定檢驗結(jié)果與分析

186批次樣品按法定標準檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定，合格率為100%。各生產(chǎn)企業(yè)間產(chǎn)品質(zhì)量差距較大，同企業(yè)不同批次間產(chǎn)品質(zhì)量也存在差異，主要體現(xiàn)在pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量測定等關(guān)鍵質(zhì)控項目，部分企業(yè)產(chǎn)品批間質(zhì)量差異較大。

法定標準檢驗揭示，本品在質(zhì)量控制方面存在以下問題：①ChP 2020中抑菌劑和滲透壓摩爾濃度檢查項缺失。②注冊標準中無菌檢查方法的適用性較差，胰酪大豆胨液體培養(yǎng)管不沖洗無法消除本品對枯草芽孢桿菌的抑菌作用，而硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)管沖洗500 mL對大規(guī)格樣品不適用。③藥品說明書不規(guī)范。多家企業(yè)藥品說明書分子量和化學(xué)結(jié)構(gòu)式存在錯誤，且未注明抑菌劑種類和濃度。④部分企業(yè)產(chǎn)品包裝材料密封性較差，存在明顯滲漏痕跡，影響患者用藥體驗感。

3.2 探索性研究結(jié)果與分析

3.2.1 抑菌劑含量測定

《美國藥典》在通則lt;341gt;《抑菌劑-含量》中要求，生產(chǎn)時應(yīng)保證藥品中含有標簽中標明的抑菌劑用量（生產(chǎn)和分析的允許偏差為±20%）。將本品的抑菌劑限度設(shè)定為標示量的80.0%～120.0%。對各企業(yè)樣品抑菌劑的測定結(jié)果表明，檢出成分均與處方一致，3家企業(yè)抑菌劑的檢出含量低于設(shè)定限度（圖1），企業(yè)D、企業(yè)F和企業(yè)G低于處方量80%的樣品率依次占各企業(yè)抽樣總批次的100%、75%和100%。

企業(yè)D、企業(yè)F處方中添加的抑菌劑均為季銨鹽類，加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示，該類抑菌劑相對穩(wěn)定，提示企業(yè)D、企業(yè)F存在低限投料情況。企業(yè)G處方中添加的抑菌劑為三氯叔丁醇，檢出量最高僅達44%，穩(wěn)定性試驗顯示其含量逐漸降低，通過繪制3批次樣品檢出質(zhì)量濃度（μg/mL）的對數(shù)（InC）與時間（t）的曲線圖（圖2），發(fā)現(xiàn)三氯叔丁醇的降解反應(yīng)為一級反應(yīng)；通過曲線斜率得出反應(yīng)速率常數(shù)K，其半衰期t1/2=0.693/K，可知在40 ℃時其半衰期約為20 d。三氯叔丁醇在水溶液中可由OH-催化降解，當(dāng)pH值為3.0時穩(wěn)定性好，隨著pH值升高穩(wěn)定性下降[6-8]，本品pH值約為6.5，提示企業(yè)G的處方不合理。

3.2.2 對羥基苯甲酸測定

進一步分析處方中含尼泊金酯類抑菌劑樣品中的水解雜質(zhì)含量。在高溫、中性和堿性條件下羥苯甲酯、羥苯乙酯等尼泊金酯類抑菌劑均可能發(fā)生水解產(chǎn)生雜質(zhì)對羥基苯甲酸。ChP 2020二部對羥苯甲酯或羥苯乙酯中對羥基苯甲酸的量控制不得過0.3%，考慮本品為制劑，處方工藝對抑菌劑可能存在影響，因此研究中設(shè)定該限度為“不得過0.6%”。測定結(jié)果顯示，2家生產(chǎn)企業(yè)共36批次樣品中對羥基苯甲酸含量為0.21%～1.39%，其中8批次超過設(shè)定限度。

高溫影響因素試驗中，2家生產(chǎn)企業(yè)的樣品在RRT0.45處的雜質(zhì)峰為對羥基苯甲酸（圖3）。經(jīng)調(diào)研可知，該類抑菌劑水溶性較差，在生產(chǎn)配料過程中，需要采用較高溫度的注射用水來加速其溶解，再加入至預(yù)先混合并溶解好的其他輔料與氧氟沙星的混合溶液中。同時由于樣品pH值約為6.4，在高溫和高pH值條件下均可加速該類抑菌劑水解。因此當(dāng)采用高溫溶解工藝時，不建議選擇尼泊金酯類作為抑菌劑。

3.2.3 抑菌效力測定

11家生產(chǎn)企業(yè)的氧氟沙星滴耳液的抑菌效力均符合ChP 2020通則1121抑菌效力檢查法對耳用制劑的要求，其中9家企業(yè)樣品達到了抑菌效力A級標準，2家企業(yè)樣品的抑菌效力為B級。企業(yè)D和企業(yè)E均以苯扎溴銨作抑菌劑，濃度分別為0.05%和0.008%，產(chǎn)品的抑菌效力均達到A級。鑒于滴眼劑中添加低劑量的苯扎溴銨（0.001%～0.005%）即能達到抑菌效力標準“A”的要求[9]，提示企業(yè)D處方中抑菌劑含量可以適度降低。

企業(yè)A和企業(yè)B樣品的抑菌效力為B級，所用抑菌劑分別為0.03%羥苯乙酯、0.125%三氯叔丁醇，其產(chǎn)品對黑曲霉的抑菌效力未達到A級標準。加速穩(wěn)定性試驗顯示，2家企業(yè)樣品中的抑菌劑含量逐漸降低，穩(wěn)定性較差；其中三氯叔丁醇的降解反應(yīng)為一級反應(yīng)，按溫度每升高10 ℃反應(yīng)速度約增加4倍計算，在20 ℃時，其半衰期約為320 d；該產(chǎn)品標示有效期為24個月，難以保證抑菌劑在整個效期內(nèi)的抑菌作用。提示企業(yè)A和企業(yè)B應(yīng)考慮產(chǎn)品中抑菌劑的合理性，根據(jù)抑菌效力試驗結(jié)果篩選適宜的抑菌劑種類和添加量。

3.2.4 原輔料相容性

從高溫影響因素試驗結(jié)果（圖4）可見，企業(yè)C、企業(yè)K和企業(yè)I的樣品熱降解雜質(zhì)總量明顯升高；同時從光照影響因素試驗結(jié)果（圖5）也可見，這3家企業(yè)樣品光降解雜質(zhì)總量明顯高于其他企業(yè)，且光照對本品穩(wěn)定性影響遠遠大于溫度的影響。分析各企業(yè)處方，發(fā)現(xiàn)存在明顯差異的輔料為丙二醇、甘油、乙醇，提示處方中甘油、乙醇、丙二醇可能加速氧氟沙星降解。

3.2.5 滲透壓摩爾濃度

正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310 mOsmol/kg，測定結(jié)果顯示（表2），參比制劑、企業(yè)A、企業(yè)B和企業(yè)G樣品的滲透壓摩爾濃度均接近該范圍；企業(yè)F、企業(yè)I、企業(yè)C及企業(yè)K樣品因處方中含有高比例的甘油、乙醇或丙二醇等物質(zhì)，導(dǎo)致滲透壓摩爾濃度異常高；企業(yè)E因處方中幾乎不含任何可調(diào)節(jié)滲透壓的成分，導(dǎo)致樣品滲透壓摩爾濃度過低。滴耳液滴入后疼痛的主要原因是滴耳液的滲透壓與耳道或中耳黏膜的滲透壓不一致。對于存在耳道和中耳腔炎癥的患者，由于黏膜腫脹、炎性改變、滲出等癥狀，如果滴耳液的滲透壓和耳內(nèi)黏膜滲透壓不匹配，可能出現(xiàn)刺痛感，因此樣品滲透壓過低或過高，均可增加本品用藥時的不良反應(yīng)。

3.2.6 雜質(zhì)譜

《歐洲藥典》[10]（EP 11.0）收載了（左）氧氟沙星8個已知雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)A～H；采用超高效液相色譜-四級桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用儀，初步推測出氧氟沙星滴耳液中3個光降解未知雜質(zhì)和1個酸降解未知雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)，將這4個雜質(zhì)分別命名為雜質(zhì)I、J、K和L；另外經(jīng)調(diào)研得知，脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)為已知的光降解特定雜質(zhì)（圖6）。氧氟沙星滴耳液光降解雜質(zhì)（雜質(zhì)G、E、F、脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)與雜質(zhì)I、J、K）均為氧氟沙星哌嗪環(huán)上發(fā)生變化，而酸降解雜質(zhì)（雜質(zhì)B、H與雜質(zhì)L）均為氧氟沙星A環(huán)上2、3位取代基發(fā)生變化。

強制降解試驗結(jié)果表明，原料藥與制劑，以及不同處方組成的制劑在相同條件下進行破壞，得到降解雜質(zhì)種類及程度均有不同（表3）。處方中同時含有甘油和乙醇的制劑穩(wěn)定性最差，在強酸性條件下，氧氟沙星會與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)產(chǎn)生乙酯化雜質(zhì)H；同時與甘油的相容性也較差，導(dǎo)致產(chǎn)生縮合物雜質(zhì)L（圖7a）。在高溫和氧化條件下，主要降解均為雜質(zhì)F（N-氧化物）；在光照條件下，主要為雜質(zhì)G 、E、F和雜質(zhì)J（圖7b）。原料藥相對制劑較穩(wěn)定，其主要降解雜質(zhì)為雜質(zhì)G和雜質(zhì)B。

國內(nèi)氧氟沙星滴耳液在294 nm波長下檢測到雜質(zhì)主要有11個（圖7c），其中檢出5個已知雜質(zhì)（雜質(zhì)D、G、E、F和A）、2個鑒定雜質(zhì)（雜質(zhì)J和雜質(zhì)L）和4個未知雜質(zhì)（雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3和雜質(zhì)4）。各雜質(zhì)與輔料、工藝和原料的相關(guān)性詳見表4。雜質(zhì)1、雜質(zhì)D、雜質(zhì)3和雜質(zhì)4均由原料帶入。雜質(zhì)L與處方中甘油緊密相關(guān)。雜質(zhì)2為企業(yè)G制劑獨有雜質(zhì)。雜質(zhì)G、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F和雜質(zhì)J均為降解雜質(zhì)，其中雜質(zhì)F在含甘油、乙醇或丙二醇等處方成分的樣品中檢出率較高，說明上述處方可加速氧氟沙星降解；雜質(zhì)J主要在企業(yè)A、企業(yè)C、企業(yè)E與企業(yè)I等企業(yè)部分批次樣品中檢出，說明上述企業(yè)在原料藥或制劑儲存中未采取有效的避光保存措施。

3.2.7 脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)測定

調(diào)研得知企業(yè)B正在進行氧氟沙星滴耳液新藥注冊申請，本研究設(shè)定的脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)的限度參照該企業(yè)申報標準中的限度，即不得過0.1%。186批次樣品僅13批檢出，含量范圍為0.0122%～0.0576%，檢出平均含量為0.02%。所有批次樣品含量均低于設(shè)定限度，說明樣品幾乎未受光降解。7 d光照影響因素試驗顯示，氧氟沙星原料溶液經(jīng)光照后幾乎不會產(chǎn)生脫乙烯二甲酰基雜質(zhì)，而11家制劑企業(yè)樣品經(jīng)光照7 d后均檢出該雜質(zhì)，說明制劑中添加的輔料可加速氧氟沙星光降解。

3.2.8 加速穩(wěn)定性試驗研究

加速3個月試驗結(jié)果顯示，各企業(yè)樣品性狀、氧氟沙星含量基本未發(fā)生改變；部分企業(yè)因包裝材料密封性差導(dǎo)致樣品裝量明顯減少；處方中同時含有甘油和乙醇的企業(yè)樣品不穩(wěn)定，其他單個雜質(zhì)在3個月時檢出量接近或等于上限（0.4%）（圖8），主要表現(xiàn)為雜質(zhì)F在不斷升高；尼泊金酯類、三氯叔丁醇抑菌劑檢出量逐漸降低。提示企業(yè)應(yīng)通過優(yōu)化處方設(shè)計，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性及有效性。

4 結(jié)論

本次國家評價性抽檢結(jié)果顯示，國產(chǎn)氧氟沙星滴耳液，總體質(zhì)量狀況較好。通過法定標準檢驗及探索性研究發(fā)現(xiàn)，影響本品質(zhì)量的主要因素為處方工藝，次要因素為包裝材料。多數(shù)企業(yè)與參比制劑差異大，存在原輔料不相容、抑菌劑使用不合理、滲透壓摩爾濃度未控制等問題，因此建議企業(yè)改進處方工藝，優(yōu)選密封性強的包裝材料，關(guān)注穩(wěn)定性試驗中裝量的變化情況等，并適時開展質(zhì)量與療效一致性評價工作。

質(zhì)量標準方面，現(xiàn)行質(zhì)量標準基本可行。建議ChP 2020標準增設(shè)抑菌劑、滲透壓摩爾濃度檢查項。說明書方面，建議企業(yè)修訂藥品說明書錯誤，并注明抑菌劑種類和濃度。

參 考 文 獻

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收稿日期：2024-12-06

基金項目：2023年國家藥品抽檢資助國藥監(jiān)藥管（No. [2023]2號）

作者簡介：肖欽欽，女，生于1988年，主管藥師，主要研究方向為藥物分析，E-mail： 1056040103@qq.com

*通信作者，E-mail： 528585238@qq.com

第一作者：肖欽欽，2015年獲浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)專業(yè)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，主管藥師。2015年12月至今就職于江西省藥品檢驗檢測研究院抗生素室。主要從事抗生素藥品檢驗、分析與質(zhì)量研究工作，多次參與國家藥品評價性抽檢、藥品質(zhì)量標準提高等研究工作，發(fā)表論文多篇。

通信作者：章紅，1992年畢業(yè)于江西大學(xué)生物系，主任藥師，江西省藥品檢驗檢測研究院抗生素室主任，南昌大學(xué)碩士導(dǎo)師。多次參加藥品標準起草與復(fù)核工作、新藥研發(fā)工作、國家藥品抽檢評價工作、省部級和市廳級科技項目，2項科技項目通過江西省科技廳科技成果鑒定，獲得發(fā)明專利2項、實用新型專利2項，參與編書2部、發(fā)表論文40余篇。