國(guó)產(chǎn)鹽酸米諾環(huán)素口服固體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

摘要：目的 評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)不同企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸米諾環(huán)素膠囊及片劑的質(zhì)量。方法 采用調(diào)研、文獻(xiàn)檢索、法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究的方式，對(duì)抽檢的96批次樣品進(jìn)行檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析；根據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，對(duì)有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行考察，分析不同企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量差異。結(jié)果 按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)96批次樣品，合格率為100%，與2018年鹽酸米諾環(huán)素膠囊國(guó)抽結(jié)果比較，產(chǎn)品質(zhì)量總體持續(xù)穩(wěn)定。但該品種存在含量測(cè)定結(jié)果偏低，有關(guān)物質(zhì)方法耐用性差等問題。探索性研究對(duì)有關(guān)物質(zhì)方法進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)各雜質(zhì)來源和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證；對(duì)含量測(cè)定中供試品溶液配制方式進(jìn)行了改進(jìn)優(yōu)化；不同內(nèi)容物性狀膠囊和不同包裝形式在相同放置條件下雜質(zhì)總量變化差異較大。結(jié)論 鹽酸米諾環(huán)素口服固體制劑總體質(zhì)量良好，鹽酸米諾環(huán)素膠囊及片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步完善；建議企業(yè)對(duì)制劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，采用雙鋁塑包裝，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：鹽酸米諾環(huán)素；質(zhì)量評(píng)價(jià)；有關(guān)物質(zhì)；含量測(cè)定

中圖分類號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality evaluation of domestic oral solid preparations of minocycline hydrochloride

Yang Dan1，2， Yao Yuan1，2， Chen Minhui1，2， Zhang Qian1，2， Geng Yue1，2， Wu Li 1，2， Liu Wenxin1，2， and" Zhang Jinlin1，2

（1 Jiangsu Institute of Food and Drug Control， Nanjing 210019; 2 NMPA Key Laboratory for Impurity Profile of

Chemical Drugs， Nanjing 210019）

Abstract Objective To evaluate the quality of minocycline hydrochloride capsules and tablets produced by different domestic enterprises. Methods The combination of research， literature search， statutory standard tests， and exploratory research was used to test and statistically analyze 96 batches of sampled samples， investigate key quality attributes such as related substances and content determination， and analyze the quality differences of products from different enterprises based on the problems discovered during the standard inspection process. Results A total of 96 batches of samples were tested according to the specifications， and all of them complied with regulations. Compared with the results obtained in 2018， the product quality of ampicillin capsules was generally stable. However， there are some problems， such as low content determination results and poor durability of related material methods. In the exploratory study， the method for related substances was optimized， and the source and structure of each impurity were confirmed. The preparation method of the test product solution for content determination was improved and optimized. The total amount of impurities in capsules with different contents and different packaging forms varies greatly under the same conditions. Conclusion The quality of" the minocycline hydrochloride oral solid preparation was generally under good control. However， the quality control specification needs to be further improved. An improvement needs to be put forward to promote quality by optimizing preparation and adopting double aluminum-plastic packaging.

Key words Minocycline hydrochloride; Quality evaluation; Related substances; Content determination

鹽酸米諾環(huán)素又稱為鹽酸二甲胺四環(huán)素，屬于第二代半合成四環(huán)素類藥物，為廣譜類抗生素，對(duì)四環(huán)素敏感或耐藥的金黃色葡萄球菌均有效[1]，對(duì)銅綠假單胞菌和細(xì)菌樣微生物等的作用比其他四環(huán)素類略強(qiáng)，對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌和沙門菌等的抗菌強(qiáng)度與四環(huán)素類相近[2]。臨床主要用于治療敗血癥、淺表性化膿性感染、急慢性支氣管炎和尿道炎等[3]。

鹽酸米諾環(huán)素于1966年由氰胺公司立達(dá)子公司合成[4]，1971年在美國(guó)上市[5]，2017年瀚暉制藥獲得原研生產(chǎn)技術(shù)使得原研得以地產(chǎn)化進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。經(jīng)查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）進(jìn)口藥品和國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)據(jù)庫(kù)，我國(guó)鹽酸米諾環(huán)素僅有片劑與膠囊劑兩種劑型，其中片劑有批準(zhǔn)文號(hào)8個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)6家；膠囊共有批準(zhǔn)文號(hào)13個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)10家，根據(jù)膠囊內(nèi)容物的不同，分為微丸膠囊和普通粉末膠囊，原研劑型為微丸膠囊。國(guó)內(nèi)原料藥只有1個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，生產(chǎn)企業(yè)1家。本次抽檢的96批樣品的原料藥均來源于外國(guó)同一家公司。目前ChP 2020[6]、USP-NF 2018[7]和BP 2023[8]收錄了鹽酸米諾環(huán)素原料、片劑與膠囊劑，JP 18[9]收錄了鹽酸米諾環(huán)素原料、片劑和注射液，EP 11.0[10]僅收錄了鹽酸米諾環(huán)素原料藥。

本次抽檢共96批次樣品，其中片劑7批，涉及生產(chǎn)企業(yè)1家，規(guī)格為50 mg；膠囊89批，涉及生產(chǎn)企業(yè)4家，共50和100 mg兩種規(guī)格。抽檢樣品來源于25個(gè)省（區(qū)、市），其中生產(chǎn)單位、經(jīng)營(yíng)單位、使用單位抽樣批次占比分別為16.2%、77.8%和3.3%。抽檢的樣品分別執(zhí)行ChP 2020和企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

2018年曾對(duì)鹽酸米諾環(huán)素進(jìn)行過國(guó)家藥品抽檢，研究表明國(guó)產(chǎn)鹽酸米諾環(huán)素膠囊的總體質(zhì)量情況良好[11]。對(duì)于2018年微丸膠囊存在的批次間工藝不穩(wěn)定的問題，本次抽檢中企業(yè)產(chǎn)品批間差異小，工藝較為穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量有所提高。相較于2018年的抽檢，這次增加了片劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)，優(yōu)化了有關(guān)物質(zhì)方法和含量測(cè)定供試品溶液配制方式，解決了企業(yè)的實(shí)際難題，雜質(zhì)譜分析更為全面，從生產(chǎn)工藝及樣品包裝形式方面對(duì)企業(yè)提出了合理的建議，將進(jìn)一步促進(jìn)國(guó)內(nèi)鹽酸米諾環(huán)素口服固體制劑的質(zhì)量，對(duì)于完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)亦有重要意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

LC-20AB高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）；LC solution數(shù)據(jù)分析軟件（日本Shimadzu公司）；SPD-20A紫外檢測(cè)器（日本Shimadzu公司）；XSE205DU電子天平（瑞士Mettler Toledo公司）；pH計(jì)（瑞士Mettler Toledo公司）；純化水儀（Millipore公司）；STIK恒溫生化培養(yǎng)箱（德國(guó)Memmert公司）；Agilent 1290 Infinity II高效液相色譜儀（Agilent公司）；Agilent 6546 Q-TOF質(zhì)譜（Agilent公司）

1.2 試藥

7批鹽酸米諾環(huán)素片和89批鹽酸米諾環(huán)素膠囊均為2023年度國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品，涉及5個(gè)生產(chǎn)企業(yè)（用A至E企業(yè)表示），調(diào)研收集到5批鹽酸米諾環(huán)素原料藥，具體見表1。

米諾環(huán)素對(duì)照品（批號(hào)130514-202103）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度為83.9%；色譜級(jí)N，N-二甲基甲酰胺購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；色譜級(jí)四氫呋喃、甲醇和乙腈購(gòu)自德國(guó)Merck公司；三乙胺購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.0%。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)所用方法

分別按照各企業(yè)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)96批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，其中B、C、D、E企業(yè)執(zhí)行ChP 2020標(biāo)準(zhǔn)，A企業(yè)執(zhí)行企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，主要檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分、裝量差異和含量測(cè)定等。

2.2 探索性研究所用方法

針對(duì)法定檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題，結(jié)合品種特點(diǎn)及調(diào)研情況，重點(diǎn)開展有關(guān)物質(zhì)方法優(yōu)化、雜質(zhì)譜分析、含量測(cè)定供試品溶液配制方式的優(yōu)化等項(xiàng)目的探索性研究。

2.2.1 優(yōu)化后的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及分析方法學(xué)驗(yàn)證

參考相關(guān)文獻(xiàn)[12-13]及EP11.0方法，以可以有效分離國(guó)評(píng)中涉及的所有米諾環(huán)素已知雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)為目標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化。最終在EP11.0方法的基礎(chǔ)上，降低了流動(dòng)相鹽的濃度以及流速，調(diào)整了流動(dòng)相中各組分的比例，具體方法：采用Waters Symmetry C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）的色譜柱，流動(dòng)相為0.13 mol/L的草酸銨溶液-0.01 mol/L的乙二胺四乙酸二鈉-N，N-二甲基甲酰胺-四氫呋喃（600：180：140：80，用氨水調(diào)節(jié)pH至7.2），等度洗脫，流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣量為20 μL，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間2.6倍；供試品溶液濃度：0.25 mg/mL，自身對(duì)照溶液濃度：2.5 μg/mL，系統(tǒng)適用性溶液：精密稱取10 mg鹽酸米諾環(huán)素，用0.2 mol/L草酸銨溶液20 mL溶解后，60 ℃水浴加熱3 h，冷卻后用水稀釋至25 mL，色譜圖中米諾環(huán)素與雜質(zhì)A（RRT0.71）之間分離度應(yīng)大于5。

對(duì)上述方法進(jìn)行專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性與范圍、進(jìn)樣精密度、準(zhǔn)確度、重復(fù)性和溶液穩(wěn)定性等方法學(xué)驗(yàn)證。

2.2.2 雜質(zhì)譜分析所用方法

通過文獻(xiàn)調(diào)研、高溫高濕試驗(yàn)和強(qiáng)破壞試驗(yàn)，對(duì)原料藥生產(chǎn)過程可能引入的工藝雜質(zhì)、制劑生產(chǎn)及貯存過程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物進(jìn)行雜質(zhì)歸屬，明確各企業(yè)樣品的關(guān)鍵雜質(zhì)，比較分析國(guó)產(chǎn)制劑與原研地產(chǎn)化藥品雜質(zhì)水平的差異[14-15]。

采用Agilent 1290 Infinity II液相與Agilent 6546 Q-TOF質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。一維色譜條件采用“2.2.1”中優(yōu)化的色譜條件，二維色譜條件參照文獻(xiàn)[16]進(jìn)行調(diào)整，具體如下：色譜柱為Eclipse Plus C18 （2.1 mm×50 mm， 1.8 μm），流動(dòng)相A相：0.1%甲酸水溶液，B相：乙腈，梯度洗脫（表2），流速為1.0" mL/min，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣體積為40 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm。質(zhì)譜檢測(cè)器采用ESI，正離子掃描，干燥器溫度200 ℃，干燥器流速8 L/min，霧化器壓力：35 psi，電離電壓3500 V，傳輸管電壓500 V，采集模式Auto MS/MS，采集速率3 spc/Sec，質(zhì)量范圍50～1700 m/z。

2.2.3 含量測(cè)定采用優(yōu)化后的供試品溶液配制方式

改進(jìn)后的方法為：“取本品10粒，將內(nèi)容物全量轉(zhuǎn)移至1000 mL量瓶中，用水洗滌膠囊殼數(shù)次，洗滌液合并轉(zhuǎn)移至上述1000 mL量瓶中，加水適量后超聲至鹽酸米諾環(huán)素溶解，冷卻后用水稀釋成含米諾環(huán)素0.5 mg/mL的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液”。為了考察該方法的適用性，隨機(jī)選取4個(gè)廠家15批樣品以及3批B廠家一致性評(píng)價(jià)過審后樣品，共計(jì)18批，進(jìn)行了試驗(yàn)。

3 試驗(yàn)結(jié)果及討論

3.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果及發(fā)現(xiàn)的問題

按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，96批次鹽酸米諾環(huán)素片和鹽酸米諾環(huán)素膠囊共7個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目均符合規(guī)定，合格率為100%。

但在法定檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)以下問題：①有關(guān)物質(zhì)涉及2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不同的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)的種類和含量限度要求不同，其中ChP 2020方法雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)有限，且只對(duì)雜質(zhì)A進(jìn)行了規(guī)定，其他已知雜質(zhì)諸如雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)H、雜質(zhì)E等均按照其他單個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行控制；A家企業(yè)方法在檢驗(yàn)過程中因流動(dòng)相鹽濃度較高，容易造成系統(tǒng)堵塞，且方法的耐用性較差，雜質(zhì)E和雜質(zhì)I不能夠穩(wěn)定地分離，與該企業(yè)溝通，發(fā)現(xiàn)確存在此現(xiàn)象。因而，需建立一套專屬性強(qiáng)、靈敏度高、操作便捷、有區(qū)分力、耐用性強(qiáng)的有關(guān)物質(zhì)分析方法，并分析雜質(zhì)譜、雜質(zhì)來源，用統(tǒng)一的方法對(duì)5家企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)。②含量檢測(cè)過程中發(fā)現(xiàn)B家企業(yè)的測(cè)定結(jié)果均較低，最低的僅有92.5%，但是同批次溶出度測(cè)定結(jié)果均高于含量測(cè)定結(jié)果，需進(jìn)一步探討究竟是產(chǎn)品質(zhì)量問題還是供試品溶液配制方式對(duì)測(cè)定結(jié)果有影響。

3.2 探索性研究結(jié)果

3.2.1 有關(guān)物質(zhì)方法分析方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果

專屬性試驗(yàn)中，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化、高溫、光照各條件下降解產(chǎn)生的雜質(zhì)峰與米諾環(huán)素主峰的分離度均滿足要求，均不干擾主峰和已知雜質(zhì)，物料平衡在90.0%～110.0%范圍內(nèi)，方法專屬性良好；鹽酸米諾環(huán)素對(duì)照品在0.125～50 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好，線性回歸方程為y=37400.62x，R2=1.00；鹽酸米諾環(huán)素檢測(cè)限為0.1090 μg/mL，對(duì)應(yīng)S/N=4.15，定量限為0.4359 μg/mL，對(duì)應(yīng)S/N=13.56；供試品溶液連續(xù)進(jìn)樣6針，每針峰總面積RSD值為0.06%，進(jìn)樣精密度良好；鹽酸米諾環(huán)素對(duì)照品在80%、100%和120%水平下，回收率分別為100.86%、98.74%和98.70%，RSD分別為0.8%、0.9%和0.3%；取6份供試品溶液平行進(jìn)樣，統(tǒng)計(jì)含量大于0.05%的各雜質(zhì)，其含量變化值均在±0.05%以內(nèi)，方法重復(fù)性良好；穩(wěn)定性試驗(yàn)中，供試品溶液在2～8 ℃條件下，4 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，1%自身對(duì)照溶液在2～8 ℃條件下，24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，該方法靈敏、專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高，可有效用于鹽酸米諾環(huán)素產(chǎn)品的質(zhì)量控制。

3.2.2 優(yōu)化后的有關(guān)物質(zhì)方法與原方法的結(jié)果對(duì)比

兩套現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)方法的流動(dòng)相和色譜柱均不同，其中ChP 2020方法中采用的流動(dòng)相為：0.2 mol/L醋酸銨-二甲基甲酰胺-四氫呋喃（600：398：2，內(nèi)含0.01 mol/L乙二胺四乙酸二鈉），色譜柱為C8柱；A家企業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)采用的流動(dòng)相為：二甲基甲酰胺-四氫呋喃-0.2 mol/L草酸銨-0.01 mol/L乙二胺四乙酸二鈉（120：80：600：180），用氨水調(diào)節(jié)pH值至7.2，色譜柱為C18柱。

上述兩套有關(guān)物質(zhì)方法均存在一定的問題，為了更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)行統(tǒng)一的評(píng)價(jià)，對(duì)方法進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)。采用優(yōu)化后的方法對(duì)每個(gè)企業(yè)3批樣品，共計(jì)15批進(jìn)行了檢測(cè)，優(yōu)化后的方法能夠?qū)崿F(xiàn)所有米諾環(huán)素已知雜質(zhì)的分離，并且相較于原先的方法檢出雜質(zhì)能力更強(qiáng)（圖1），對(duì)優(yōu)化前后的雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)及雜質(zhì)總量數(shù)據(jù)進(jìn)行顯著性分析，P＜0.05，說明優(yōu)化后的方法檢出雜質(zhì)能力顯著提高，對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量有重要意義。

同一批次的樣品法定檢驗(yàn)方法和優(yōu)化后的方法典型色譜圖比較見圖2。可以看出優(yōu)化后方法基線更穩(wěn)定，雜質(zhì)分離能力更強(qiáng)，對(duì)該方法進(jìn)行了完整的分析方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)果均符合要求。改進(jìn)后的方法亦能夠穩(wěn)定地將雜質(zhì)E和雜質(zhì)I分離，提高了色譜柱的耐用性，解決了企業(yè)的難題。

3.2.3 雜質(zhì)譜分析

（1） 雜質(zhì)來源分析：按照新建的方法，5家企業(yè)各選取3批制劑（除去外包裝），連同兩家企業(yè)提供的5批原料藥，置于溫度（40±2） ℃、相對(duì)濕度（75±5）%的條件下，分別于0、1、2和3月進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，獲得原料藥以及不同企業(yè)產(chǎn)品完整的雜質(zhì)分布情況，制劑典型色譜圖見圖3。鹽酸米諾環(huán)素產(chǎn)品中共檢出可能出現(xiàn)的雜質(zhì)23個(gè)，結(jié)合文獻(xiàn)[11]分析及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)各雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。雜質(zhì)15是降解雜質(zhì)，雜質(zhì)3、雜質(zhì)11、雜質(zhì)14（雜質(zhì)A）、雜質(zhì)20于原料藥和制劑中均存在，既是工藝雜質(zhì)又是降解雜質(zhì)，具體的含量變化見圖4。強(qiáng)破壞條件下（強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化、高溫、光照）主要產(chǎn)生的降解雜質(zhì)為雜質(zhì)14（雜質(zhì)A），見圖5，提示鹽酸米諾環(huán)素產(chǎn)品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸過程中要注意避光，控制溫度，才能有效保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

在法檢過程中（圖6），C家企業(yè)雜質(zhì)A均值高于其他4家企業(yè)，根據(jù)該企業(yè)的提供的生產(chǎn)工藝，在預(yù)混之前應(yīng)對(duì)預(yù)膠化淀粉進(jìn)行70～80 ℃的高溫干燥，推測(cè)制粒過程如果該輔料冷卻不徹底，會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)A增加。A家企業(yè)的雜質(zhì)A處于第二高，據(jù)梅芊等[11]2018年國(guó)評(píng)質(zhì)量分析，微丸膠囊因采用濕法制粒、擠出滾圓成微丸、60 ℃加熱烘干等工藝，會(huì)增加雜質(zhì)含量升高的風(fēng)險(xiǎn)，片劑制備工藝亦有濕法制粒、干燥等環(huán)節(jié)，所以再次提醒企業(yè)在生產(chǎn)過程中應(yīng)關(guān)注高溫干燥環(huán)節(jié)。

（2）雜質(zhì)結(jié)構(gòu)推斷：對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的15個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析。根據(jù)歐洲藥典系統(tǒng)適用性溶液定位，確定7個(gè)已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且參照EP11.0版鹽酸米諾環(huán)素有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下列出的9個(gè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，采用LC/MS共推斷出其他9個(gè)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，各雜質(zhì)編號(hào)依次對(duì)應(yīng)色譜圖3上的編號(hào)，見表3。

（3）原料藥和制劑的雜質(zhì)譜對(duì)比：由前期調(diào)研可知，本次國(guó)家評(píng)價(jià)性藥品抽檢抽到的制劑原料藥均來自國(guó)外同一家企業(yè)，僅生產(chǎn)批號(hào)不同。檢測(cè)從A家和D家企業(yè)共征集到的5批原料藥，以及相對(duì)應(yīng)批次的制劑，具體的雜質(zhì)譜如表4所示。結(jié)果表明，原料藥工藝較為穩(wěn)定，鹽酸米諾環(huán)素制劑的雜質(zhì)主要來源于原料藥，所以原料藥的生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存是保證制劑質(zhì)量的關(guān)鍵。

（4）包裝形式對(duì)雜質(zhì)含量的影響：5家企業(yè)拆除外包裝后進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，各個(gè)企業(yè)3個(gè)月內(nèi)雜質(zhì)個(gè)數(shù)及總雜變化情況如表5所示，微丸膠囊和片劑相較于粉末膠囊更為穩(wěn)定，內(nèi)容物同為粉末的B企業(yè)和C企業(yè)總雜變化量差異較大，說明采用雙鋁塑包裝可以增加制劑穩(wěn)定性。

3.2.4 含量測(cè)定供試品溶液配制方法的改進(jìn)

原方法規(guī)定“取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物適量（約相當(dāng)于米諾環(huán)素50 mg），研細(xì)，精密稱定，置100 mL量瓶中，加水80 mL，超聲使鹽酸米諾環(huán)素溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液”。經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證，B企業(yè)膠囊殼對(duì)主成分有不同程度的吸附，最高達(dá)1%；另外平均裝量偏低，也會(huì)導(dǎo)致含量測(cè)定結(jié)果偏低。

新方法采用全量轉(zhuǎn)移的方式（見“2.2.3”），降低膠囊殼吸附和平均裝量對(duì)含量測(cè)定結(jié)果的影響，能準(zhǔn)確測(cè)定鹽酸米諾環(huán)素膠囊的真實(shí)含量，該方法在一致性評(píng)價(jià)審評(píng)工作中也獲得了認(rèn)可，B企業(yè)過評(píng)后樣品均采用新方法進(jìn)行供試品溶液的配制。18批樣品的測(cè)定結(jié)果見圖7，采用新方法進(jìn)行供試品溶液配制后，含量測(cè)定結(jié)果均有一定程度的提高。

試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)：B企業(yè)過一致性評(píng)價(jià)的樣品和未過一致性評(píng)價(jià)的樣品按照原供試品配制方式進(jìn)行含量測(cè)定，過評(píng)后樣品的含量測(cè)定結(jié)果均值為98.4%，明顯增加，過評(píng)后的產(chǎn)品質(zhì)量好于未過評(píng)的產(chǎn)品，這也是一致性評(píng)價(jià)審評(píng)工作的意義所在。綜上所述，為了準(zhǔn)確地測(cè)定鹽酸米諾環(huán)素膠囊的含量，采用新的供試品溶液配制方式。

4 小結(jié)

本次抽檢結(jié)果顯示，96批產(chǎn)品合格率100%，說明鹽酸米諾環(huán)素口服固體制劑總體質(zhì)量較好。探索性研究中針對(duì)B企業(yè)含量測(cè)定結(jié)果偏低的現(xiàn)象，優(yōu)化了供試品溶液配制方式，能夠保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性；B企業(yè)過一致性評(píng)價(jià)后產(chǎn)品質(zhì)量有所提升。

針對(duì)法檢過程中有關(guān)物質(zhì)部分雜質(zhì)分離不佳、色譜系統(tǒng)容易堵塞的問題，對(duì)方法進(jìn)行了優(yōu)化，并完善了雜質(zhì)譜。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在處方工藝中存在安全風(fēng)險(xiǎn)，溫度過高會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)A增加，提示企業(yè)關(guān)注生產(chǎn)工藝細(xì)節(jié)，在貯存、運(yùn)輸過程中要注意避光，控制溫度，保證產(chǎn)品質(zhì)量。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，雙鋁塑包裝有助于制劑穩(wěn)定性，建議企業(yè)進(jìn)行雙鋁塑包裝。目前ChP 2020標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)方法雜質(zhì)分離個(gè)數(shù)有限，且只對(duì)雜質(zhì)A及單個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了控制，建議對(duì)有關(guān)物質(zhì)方法進(jìn)行修訂。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2024-03-19

基金項(xiàng)目：2023年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽檢資助國(guó)藥監(jiān)藥管（No. [2023]2號(hào)）

作者簡(jiǎn)介：楊丹，女，生于1996年，碩士，研究方向?yàn)樗幬锓治觯珽-mail： 547721332@qq. com

*通信作者，E-mail： zjluser@126. com

第一作者：楊丹，女，生于1996年，藥師，2022年獲藥學(xué)碩士，現(xiàn)任江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院化藥室檢驗(yàn)員，主要從事藥品質(zhì)量控制工作，參與國(guó)家藥品抽檢工作，完成多項(xiàng)探索性研究課題。

通信作者：張錦琳，女，生于1982年，現(xiàn)任江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院主任藥師，中國(guó)藥科大學(xué)碩士生導(dǎo)師、中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)食品藥品質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)獎(jiǎng)杰出青年學(xué)者獎(jiǎng)獲得者。主要研究方向?yàn)楝F(xiàn)代藥物分析技術(shù)及其在藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用、仿制藥一致性評(píng)價(jià)等。起草《中國(guó)藥典》、《國(guó)際藥典》和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)幾十余個(gè)，積極將新技術(shù)新理念引入國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，提高了標(biāo)準(zhǔn)的有效性、操作性和檢驗(yàn)成本。主持和參與多個(gè)國(guó)家重大專項(xiàng)、省級(jí)課題。