國產法羅培南鈉制劑質量分析

摘要：目的 對國內市場中的法羅培南鈉制劑（片劑、膠囊劑及顆粒劑）進行全面的質量分析。方法 依據現行法定質量標準，對法羅培南鈉制劑進行標準檢驗，比較不同企業產品的質量現狀，分析法羅培南鈉制劑質量的總體水平。采用法定標準結合探索性研究對69批抽檢樣品進行綜合評價，包括溶出曲線、輔料相容性、包裝材料與藥物穩定性等方面，綜合評價國內產品質量及現行質量標準對產品質量的可控性。結果 本次抽樣涉及25個省區市，共抽到3家企業的法羅培南鈉片31批次、膠囊19批次和顆粒劑19批次，按法定標準檢驗，均符合規定，合格率為100.0%。探索性研究建立了統一的有關物質和含量測定方法；針對法羅培南鈉顆粒質量標準缺少含量均勻度檢查項，采用統一后的含量測定方法對法羅培南鈉顆粒的含量均勻度進行了測定，結果均符合規定。結論 法羅培南鈉制劑質量狀況較好，現行質量標準基本可行。

關鍵詞：法羅培南鈉制劑；評價性抽檢；質量分析；探索性研究

中圖分類號：R917 文獻標志碼：A

Quality analysis of domestic faropenem sodium preparation

Han Yun and Zheng Menglin

（Hainan Provincial Institute of Inspection and Testing Drug Control， Haikou 570216）

Abstract Objective To conduct a comprehensive quality analysis of faropenem sodium preparations （tablets， capsules， and granules） in the domestic market. Methods Based on the current legal quality standards， standard inspections were conducted on faropenem sodium preparations to compare the quality status of products from different enterprises and analyze the overall level of faropenem sodium preparation quality. A comprehensive evaluation was conducted on 69 batches of sampled samples using statutory standards combined with exploratory research， including dissolution curves， compatibility of excipients， packaging materials and drug stability， etc. The quality of domestic products and the controllability of product quality under current quality standards were comprehensively evaluated. Results This sampling involved 25 provinces， cities， and districts; and a total of 31 batches of faropenem sodium tablets， 19 batches of capsules， and 19 batches of granules were sampled from 3 enterprises. According to legal standards， they all met the requirements and had a pass rate of 100.0%. A unified method for the determination of related substances and contents was established through exploratory research. In response to the lack of a content uniformity check item in the quality standard for faropenem sodium granules， a unified content determination method was used to measure the content uniformity of faropenem sodium granules， and the results all met the requirements. Conclusion The quality status of faropenem sodium preparation is good， and the current quality standards are basically feasible.

Key words Faropenem sodium preparations; Evaluative sampling inspection; Quality analysis; Exploratory research

法羅培南鈉屬于青霉烯類衍生物，是非典型β-內酰胺類抗生素，其與青霉素結合蛋白有很好的親合力且對β-內酰胺酶的穩定性良好[1-2]。法羅培南鈉由日本Suntory公司開發，1986年在日本獲得專利；1990年和1992年日本山之內制藥公司和美國WyeChemicalbookth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進行臨床研究；1997年片劑首先獲準在日本上市，商品名為Farom[3-4]；后片劑專利轉讓至瑪路弘株式會社（Mruho Co.， Ltd），其在原有基礎上研發出兒童專用的顆粒劑。2006年法羅培南鈉片首次在中國獲批上市，2008年法羅培南鈉膠囊和顆粒則在中國獲批上市。

法羅培南鈉的抗菌譜廣，除不抑制銅綠假單胞菌外，對多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有較強的抗菌活性，對厭氧菌特別有效，抗菌活性優于現有頭孢類口服抗生素，是醫院重度感染患者最佳選擇用藥[5]。

2022年國家藥品抽檢將法羅培南鈉口服固體制劑（片劑、膠囊和顆粒劑）列為全國抽檢品種。目前國內共有7家法羅培南鈉制劑生產企業，9個批準文號。法羅培南鈉片有100、150和200 mg 等3個規格；法羅培南鈉膠囊有100 mg一個規格；法羅培南鈉顆粒有100 mg一個規格。法羅培南鈉原料藥收載于《中國藥典》2020年版[6]及《日本藥局方》（JP18），法羅培南鈉片收載于JP18。本文采用現行法定標準對全部抽檢樣品進行檢驗，并在此基礎上針對有關物質、溶出度、輔料相容性等問題開展探索性研究，綜合評價本品國內產品質量現狀及現行質量標準對產品質量的可控性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

E2695型高效液相色譜儀（美國Waters公司）； LC-20AD型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）；XS205型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；KQ5200DB型數控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；Leica DM250型偏光顯微鏡（德國Leica公司）； D8 ADVANCE型多晶X射線衍射儀（美國Bruker公司）；NKT 2010-L型激光粒度儀（山東耐克特分析儀器有限公司）；LHH-250GSP型綜合藥品穩定性試驗箱（上海一恒科學儀器有限公司）；RYX-12DA型自動溶出儀（北京北研科研儀器有限責任公司）等。

1.2 試藥

法羅培南對照品（批號130532-201301，含量80.3%）、法羅培南S異構體（批號130639-202102）均購自中國食品藥品檢定研究院。69批次法羅培南鈉制劑包括法羅培南鈉片31批次（規格為100 mg）、膠囊19批次（規格為100 mg）和顆粒劑19批次（規格為100 mg）為2022年國家藥品抽檢樣品，來自全國25個省區市，涉及3家（A、B、C）法羅培南鈉制劑生產企業；8批法羅培南鈉原料藥由3家制劑企業提供。

色譜級乙腈購自德國Merck公司；色譜級磷酸二氫鉀和十二水合磷酸氫二鈉均購自天津科密歐化學試劑有限公司；分析級溴化四丁基銨購自麥克林試劑有限公司；超純水由Millipore純水儀制備。

2 方法

2.1 法定檢驗

根據各生產企業藥品批準文號信息，按各自現行質量標準進行法定檢驗。主要檢驗項目包括性狀、鑒別、有關物質、水分、干燥失重、溶出度及含量測定等。

2.2 探索性研究

根據專題調研和法定檢驗結果，參考相關文獻[7-8]，圍繞著藥品安全性、有效性和質量標準的可控性進行以下探索性研究

2.2.1 質量標準補充性研究

（1）有關物質

色譜條件：采用Waters Sunfire X-bridge C18色譜柱（4.6 mm×250 mm， 5 μm，捕集柱ChromasirTM， Ghost-Sniper Column， 4.6 mm ×50 mm）；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀6.12 g、磷酸氫二鈉1.79 g與溴化四丁基銨1.61 g，加水溶解并稀釋制成1000 mL）-乙腈（95：5）為流動相A；以磷酸鹽緩沖液-乙腈（55：45）為流動相B進行線性梯度洗脫（表1）；流速為1.0 mL/min；柱溫為40 ℃；檢測波長為240 nm；進樣體積為20 μL。

系統適用性溶液的制備：稱取法羅培南對照品及法羅培南S異構體對照品適量，加水溶解并稀釋制成每1 mL中各約含0.25 mg的混合溶液，作為系統適用性溶液1；稱取本品適量，加水使溶解并稀釋制成每1 mL中約含法羅培南0.5 mg的溶液，取該溶液10 mL，在254 nm紫外燈下照射3 h，作為系統適用性溶液2。

（2）含量測定" " 色譜條件：采用Welch Ultimate XB-C18色譜柱（4.6 mm×150 mm， 5 μm）；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀4.8 g，磷酸氫二鈉5.4 g及溴化四丁基銨1.0 g，加水溶解并稀釋至1000 mL）-乙腈-甲醇（75：10：15）為流動相；流速為1.0 mL/min；柱溫為30 ℃；檢測波長為305 nm；進樣體積為20 μL。

（3）含量均勻度" " 采用優化后的含量測定方法測定法羅培南鈉顆粒的含量均勻度。

2.2.2 溶出曲線研究

為了考察法羅培南鈉制劑在不同溶出介質中的溶出情況，參考日本橙皮書選擇4種溶出介質（pH 2.5鹽酸溶液，pH 4.0醋酸鹽緩沖液，水，pH 6.8磷酸鹽緩沖液）對法羅培南鈉片、膠囊進行溶出曲線考察，通過對藥品溶出行為過程的考察與動態分析，評價企業產品的質量。

2.2.3 原料藥質量研究

3家制劑生產企業（A、B和C）的原料分別來自兩家原料藥生產企業（D和E）。法羅培南鈉原料為結晶或結晶性粉末，不同晶型的原料晶型、粒度及粒度分布可能不僅會影響藥物的溶解，還可能導致其流體動力學特性不同，進而影響生產配料時原輔料混合的均勻性。采用偏光顯微鏡、X-射線衍射、光散射法和高效液相色譜法對原料藥的晶型、粒徑及粒徑分布和雜質情況進行分析。

2.2.4 原料藥和輔料相容性分析

按照生產企業提供的處方比例，將各輔料（乳糖、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、羥丙甲纖維素和硬脂酸鎂等）分別與法羅培南鈉原料藥進行混合，在60 ℃條件下放置10 d，按照新優化的方法測定各混合樣品中有關物質和含量的變化，考察輔料對產品質量的影響。

2.2.5 包裝材料與產品質量分析

將法羅培南鈉片（膠囊和顆粒）樣品除去外包裝，或除去外包裝與內包裝，再分別置高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃、92.5%RH）、強光照射（4500 Lx）條件下放置10 d，分別于第5天和第10天取樣；檢視性狀，測定有關物質和含量。考察包裝方式及包裝材料質量對藥品質量的影響。

3 結果與討論

3.1 法定檢驗

按現行法定標準檢驗，31批次法羅培南鈉片、19批次法羅培南鈉膠囊和19批次法羅培南鈉顆粒全部符合規定。

3.2 探索性研究

3.2.1 質量標準補充性研究

法羅培南鈉各劑型現行標準基本能夠滿足質量控制的要求，但有關物質和含量測定方法各不相同，參照《中國藥典》2020年版的原料質量標準及各法定標準，建立統一的有關物質及含量測定方法，以便于產品的質量比較評價。

①有關物質 法羅培南鈉膠囊劑和法羅培南鈉顆粒現行標準有關物質項均采用等度洗脫，不利于雜質的檢測。法羅培南鈉片現行標準色譜條件與《中國藥典》2020年版的原料質量標準一致，但該方法溶劑鬼峰較多，流動相A容易長霉，故對《中國藥典》2020年版收載的HPLC方法進行了優化。優化后的有關物質測定方法可以對工藝雜質（法羅培南S異構體）及降解雜質（雜質Ⅰ）進行控制（圖1），能更好地評價產品質量。

法羅培南鈉中雜質主要為工藝雜質和降解雜質（高溫）。法羅培南鈉片總雜質含量為0.33%～1.31%，明顯高于法羅培南鈉膠囊（0.05%～0.35%）和法羅培南顆粒（0.11%～0.51%）；片劑原料總雜質含量為0.22%～0.33%，膠囊和顆粒劑原料總雜質含量為0.05%～0.07%，制劑總雜質含量均比原料藥中多。法羅培南鈉不穩定，尤其對溫度敏感，提示片劑生產企業應關注工藝過程中雜質的變化；相關企業應該關注現有生產過程或運輸過程中溫度對樣品雜質的影響。

②含量測定 在現行標準含量測定方法的基礎上，以更好地分離法羅培南與法羅培南S異構體色譜峰且縮短出鋒時間為目標，對HPLC方法進行了優化。優化后的含量測定方法使得法羅培南異構體與法羅培南能更好地達到基線分離（圖2），檢驗時間縮短，提高了檢驗效率。照優化的含量測定方法測定全部樣品69批次，測定結果與法定標準基本一致；樣品測定結果均符合“90.0%～110.0%”的標準規定，合格率為100%。法羅培南鈉片含量測定結果范圍為98.0%～101.0%，RSD%為0.8%；法羅培南鈉膠囊含量測定結果范圍為98.8%～103.0%，RSD%為1.0%，法羅培南鈉顆粒含量測定結果范圍為97.0%～101.9%，RSD%為1.2%，批間差異均不大。結果表明各劑型的含量結果差異不大，質量均得到很好的控制。

③含量均勻度 法羅培南鈉顆粒中主藥法羅培南鈉的規格為100 mg，平均裝量為1.90～2.04 g，法羅培南鈉的含量約為每一個單劑重量的5%，根據《中國藥典》2020年版通則《0941含量均勻度檢查法》[9]“每一個單劑標示量小于25 mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%的顆粒劑，應檢查含量均勻度” 的要求，照優化的含量測定方法測定19批次的法羅培南鈉顆粒的含量均勻度。結果顯示，含量均勻度平均值為96.2%～102.1%，A+2.2S值為2.9～7.2，19批次樣品結果均符合規定，法羅培南鈉顆粒含量均勻度一致性良好，提示目前的制劑工藝能較好地控制法羅培南鈉顆粒的質量。

3.2.2 溶出曲線分析

法羅培南鈉片及膠囊均選擇6批代表性樣品在4種溶出介質（pH 2.5鹽酸溶液，pH 4.0醋酸鹽緩沖液，水，pH 6.8磷酸鹽緩沖液）進行溶出曲線考察，結果顯示批內、批間均一性良好，在4種溶出介質中，溶出行為基本一致，不存在pH依賴性。

從不同取樣時間點分析，15 min時，片劑6批樣品在4種介質的溶出量在74.6%～92.7%范圍，膠囊劑6批樣品在4種介質的溶出量在80.8%～97.8%范圍，而原研制劑此時的溶出量大約在60%，仿制制劑溶出行為較原研制劑快；30 min時，三者的溶出量基本都達到了完全溶出（圖3）；提示仿制藥與原研制劑處方工藝有一定的差異，仿制藥應考慮快速溶出后胃液對法羅培南鈉的影響。

3.2.3 原料藥質量分析

根據調研情況及提供的資料顯示，法羅培南鈉原料藥現有的生產企業為4家，批準文號為4個，主要有2家原料藥生產企業向制劑生產企業提供法羅培南鈉原料藥，片劑的原料來自D企業，膠囊劑和顆粒劑的原料均來自E企業。研究結果顯示：D企業與E企業的原料藥晶型基本一致；D企業樣品的粒徑小于E企業（表2）；且D企業樣品的有關物質含量明顯大于E企業原料藥（D企業樣品S異構體含量為0.12%～0.13%，總雜質含量為0.22%～0.33%，E企業樣品S異構體含量為0.004%～0.02%，總雜質含量為0.05%～0.07%）。法羅培南S異構體主要來源于原料藥合成工藝的副產物，提示不同原料藥合成方式產生的雜質含量不同。因此原料藥的質量對制劑質量有較大影響。

3.2.4 原料藥和輔料兼容性研究

法羅培南鈉與各輔料配伍，置高溫條件（60 ℃）放置10 d后，法羅培南鈉空白原料與原料+各輔料中有關物質雜質I及總雜質含量均增大，雜質I由0.05%增至0.31%，總雜質由0.23%增至0.45%；原料+薄膜包衣預混劑（片劑輔料）的雜質I和總雜質含量比相應的空白原料明顯增大，雜質I由0.05%增至1.22%，總雜質由0.25%增至1.80%。提示薄膜包衣預混劑在溫度升高時可能會使雜質I及總雜質含量增大，提示片劑生產企業生產過程中應注意對溫度的控制。

3.2.5 包裝材料與產品質量研究

法羅培南鈉片在高濕與光照下，帶有內包裝和不帶內包裝的樣品的性狀、有關物質和含量均無明顯變化；但在高溫條件下，帶有內包裝放置的樣品出現PVC硬片、片子變形，包衣破裂等問題，有關物質大幅增加，含量急劇下降，而除去內包裝放置的樣品僅包衣顏色略變深、有關物質增大明顯，含量無明顯變化。法羅培南鈉膠囊高溫時帶有內包裝的樣品膠囊殼及內容物有變化，有關物質增大、含量降低；不帶內包裝的樣品有關物質也增大、含量降低幅度稍小些，高濕下不帶內包裝的樣品囊殼變軟粘連，光照條件下則各方面無明顯變化。法羅培南鈉顆粒在高溫下，無論有無內包裝，有關物質都呈增大趨勢、含量降低，不過有內包裝的樣品性狀顏色更深，而在高濕及光照條件下，性狀、有關物質及含量均無明顯變化。上述結果表明，法羅培南鈉片包裝材料在高溫條件可能會加速樣品降解；法羅培南鈉膠囊包裝材料在高溫條件對藥品的質量有一定影響，在高濕條件下對藥品有阻濕作用；法羅培南鈉顆粒包裝材料在高溫條件對藥品性狀有影響。

綜上，法羅培南鈉的不同劑型去除包裝后在不同環境條件下的穩定性不同，高溫對其影響相對較大，因而，在藥品的存儲及包裝設計等方面需充分考慮這些因素。結合實際貯存溫濕度與藥物穩定性相關性分析結果，提示各生產單位已經考慮了貯藏運輸過程中溫濕度的影響，包裝材料對產品影響的風險較低。

4 結論

本次國家評價性抽檢采用前期調研、文獻檢索、法定標準檢驗結合探索性研究的方式，從藥品實際檢測情況、質量標準和影響藥品質量的因素等方面對法羅培南鈉制劑的質量現狀進行了分析和評價。按法定標準檢驗，69批次樣品均符合規定，合格率100%，提示目前國內生產的法羅培南鈉制劑總體質量較好。

質量標準方面，法羅培南鈉顆粒缺少含量均勻度檢查項；制劑的有關物質和含量測定方法亦可進一步改進。

探索性研究發現片劑的輔料（薄膜包衣預混劑）及內包裝在高溫條件下對其質量有較大影響，雖然生產單位已考慮了對貯藏運輸溫濕度的影響，包裝材料風險處于較低水平，但仍建議片劑生產企業在藥品的生產及包裝設計等方面充分考慮這些因素。

參 考 文 獻

曲喜龍， 王夕婷， 于海軍， 等. HPLC法測定法羅培南鈉的差向異構體及相關雜質[J]. 海峽藥學， 2021， 33（4）： 87-91.

秦芳， 丁婭， 杭太俊， 等. LC-MS/MS法對法羅培南鈉中有關物質的研究[J]. 中國藥科大學學報， 2011， 42（4）： 342-347.

林林， 胡秋杰. 法羅培南鈉片含量測定方法的研究[J]. 科技資訊， 2014， 12（18）： 191-192.

閆小燕， 胡欣， 何笑榮， 等. HPLC法測定法羅培南鈉含量及有關物質[J]. 藥物分析雜志， 2006， 26（7）： 965-967.

張田， 李婷， 李超， 等. 法羅培南治療細菌性感染的系統評價[J]. 中國醫院用藥評價與分析， 2021， 21（12）： 1498-1503.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版二部）. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2020： 851-852.

胡昌勤. 對抗生素藥品評價性抽驗基本思路與方法的思考[J]. 中國抗生素雜志， 2013， 38（1）： 1-11.

胡昌勤. 國內抗生素藥品的質量現狀[J]. 中國抗生素雜志， 2018， 43（3）： 255-261.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. 2020年版（四部）通則0941. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2020： 137-138.

收稿日期：2024-12-23

基金項目：2022年國家藥品評價性抽檢資助國藥監藥管（No. [2022]1號）

作者簡介：韓蕓，女，生于1979年，主管藥師，主要從事藥品檢驗及藥品質量研究工作，E-mail： 25026427@qq.com

*通信作者，E-mail： 994537753@qq.com

第一作者：韓蕓，女，生于1979年，畢業于中國藥科大學藥物分析專業，主管藥師，2001年起至今就職于海南省檢驗檢測研究院藥品檢驗所，主要從事藥品檢驗及藥品質量研究工作，承擔及參與完成多個品種國家評價性抽檢工作、質量標準的起草與復核、國家藥品標準提高、進口藥品標準復核等工作。

通信作者：鄭夢琳，生于1988年，2015年畢業于中國藥科大學藥物分析專業，獲得碩士學位，工程師，GMP檢查員。2015年7月至2020年5月，在制藥公司從事多個品種藥品的質量分析研究工作；2020年至今就職于海南省檢驗檢測研究院藥品檢驗所，主要從事藥品檢驗及藥品質量研究工作，承擔及參與完成國家評價性抽檢工作、質量標準復核、進口藥品標準復核等工作。