厄貝沙坦對維持性血液透析患者氧化應激和微炎癥狀態的影響＊

薛 痕，常曉東，楊有京

（雅安市人民醫院腎內科，四川 雅安625000）

心血管并發癥是維持性血液透析（MHD）患者的首位死亡原因。已有研究證明在MHD患者體內存在氧化應激（OS）和微炎癥狀態，MHD患者氧化應激水平和慢性炎癥狀態與心血管并發癥的發生密切相關［1］。因此，尋求有效的抗氧化和抗微炎癥措施對減少MHD患者心血管并發癥有著十分重要的意義。有研究顯示，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物在體外可以減少白介素－1（IL－1），并降低心衰患者體內白介素－6（IL－6）水平［2］。但有關 ARB類藥物對 MHD患者氧化應激水平和微炎癥狀態的影響，國內外報道較少。為此，我們對比研究了口服厄貝沙坦和未給予厄貝沙坦的MHD患者氧化應激和微炎癥的指標的變化，以探討口服厄貝沙坦是否可以減輕MHD患者的氧化應激和微炎癥反應。

1 臨床資料

選擇在本院血液透析中心進行透析治療半年以上的尿毒癥患者，共46例。按照隨機數字表進行統一編號，隨機分為常規透析組和透析加厄貝沙坦組兩組。透析加厄貝沙坦治療組23例，男12例，女11例，平均年齡（59．31±9．58）歲，平均透析時間（44．28±3．96）月；其中原發性腎小球疾病12例、糖尿病腎病6例、高血壓病1例、多囊腎2例、尿酸性腎病2例。常規透析組23例，男11例，女12例，平均年齡（57．79±11．04）歲，平均透析時間（46．56±7．8）月；其中原發性腎小球疾病13例、糖尿病腎病4例、高血壓病2例、多囊腎1例、尿酸性腎病3例患者。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＜0．05）。同時選20名健康人作為正常對照。納入標準：①內生肌酐清除率值（Ccr）＜10ml／min；②規律透析6個月以上，Kt／V≥1．2；③血透通路為動靜脈內瘺；④接受至少3個月以上的重組人促紅細胞生成素（rhEPO）皮下注射、鐵劑口服治療；⑤未口服ARB和ACEI類藥物，未使用免疫抑制劑，未使用降脂藥和糖皮質激素，未使用明確的抗氧化藥物（vitc、vitE）和抗微炎癥藥物。⑥排除合并感染、惡性腫瘤、肝功能損害、急性冠脈綜合征和腦血管意外者，觀察過程中若出現感染等并發癥則剔除，見表1。

表1 兩組MHD患者的臨床資料的比較Table 1 The clinical data of MHD patients

2 實驗方法

2．1 血液透析 兩組患者均使用同型號透析機（德國貝朗Dialog＋透析機），聚砜膜透析器（F7），采用碳酸氫鹽透析，透析液流量為500ml／min，以肝素抗凝，血流量為200～300ml／min，每周3次，每次4h血液透析治療，按國家規定透析器及管路均采用一次性耗材。

2．2 治療方法 試驗期間原降壓藥物根據血壓情況調整用量，給予同一廠家生產的促紅細胞生成素和鐵劑。常規透析組給予常規血液透析治療。透析加厄貝沙坦組患者在此基礎上服用厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產）150～300mg／d，服藥時間為3個月，使所有患者血壓盡量控制在＜140／90mmHg。

2．3 觀察指標及檢測方法 ①觀察指標：記錄用藥前后患者的血壓。分別于入組當日及實驗結束日（即服用厄貝沙坦3個月后）血液透析前空腹安靜狀態下抽取非內瘺側前臂靜脈血，分離血漿，－70℃保存待測。②檢測方法：采用硫代硫酸巴比妥法測定丙二醛（MDA），使用酶標儀檢測晚期蛋白質氧化產物（AOPP），用比色法測超氧化物歧化酶（SOD），用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）方法測定IL－6、TNF－α，用免疫比濁法檢測超敏C－反應蛋白（hs－CRP）。

2．4 統計學處理 數據資料采用SPSS統計分析軟件。組間比較采用方差分析和t檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

3 結果

3．1 三組血壓及血漿氧化應激指標水平及變化 與正常對照組比較，常規透析組和透析加厄貝沙坦組血漿 MDA、AOPP水平均明顯高升高（P＜0．05），SOD則明顯降低 （P＜0．05）。厄貝沙坦治療前，常規透析組與透析加厄貝沙坦組血壓、AOPP、MDA、SOD水平差異無統計學意義（P＞0．05）。透析加厄貝沙坦組治療3個月后所測的AOPP、MDA水平均低于服藥前（P＜0．05），SOD水平則高于服藥前（P＜0．05）。試驗結束時透析加厄貝沙坦組與常規透析組比較，透析加厄貝沙坦組 MDA、AOPP水平明顯降低（P＜0．05），SOD水平明顯升高（P＜0．05）。常規透析組治療前后相比較，血漿AOPP、MDA、SOD水平有明顯差異（P＜0．05），見表2。

3．2 三組血鉀及血漿微炎癥指標水平及變化 與正常對照組相比較，常規透析組和透析加厄貝沙坦組血CRP、IL－6、TNF－α水平均明顯高升高 （P＜0．05）。厄貝沙坦治療前，常規透析組與透析加厄貝沙坦組血鉀、CRP、IL－6、TNF－α水平差異無統計學意義（P＞0．05）。透析加厄貝沙坦組治療3個月后所測的CRP、IL－6均低于服藥前及治療3個月后的常規透析組（P＜0．05），但仍高于正常對照組（P＜0．05）；透析加厄貝沙坦組治療前后所測的TNF－α水平無明顯變化（P＞0．05）。常規透析組在治療3個月后所測的血漿CRP、IL－6、TNF－α水平與服藥前比較均升高但差異無統計學意義（P＞0．05），見表3。

表2 三組血壓及血漿氧化應激指標的比較（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

表2 三組血壓及血漿氧化應激指標的比較（±s）Table 2 The blood pressure and plasma oxidative stress index

注：與正常對照組比較，①P＜0．05；與本組服藥前比較，②P＜0．05；與常規HD組治療前比較③P＞0．05；與常規HD組治療后比較④P＜0．05；治療組指常規透析加厄貝沙坦治療組

組別 n SBP（mm Hg） DBP AOPP（μmol／L） MDA（μmol／L） SOD（μU／mL）對照組 20 132．1±8．7 75．2±4．4 18．67±5．26 4．27±0．83 138．79±23．25常規HD組 23治療前 151．3±18．4① 89．8±19．5① 74．18±21．42① 8．87±1．45① 79．51±20．07①治療后 150．7±17．2 91．4±20．3 82．31±22．67①② 8．94±1．62①② 61．24±19．58①②治療組 23治療前 153．6±17．9①③ 92．1±19．4①③ 78．59±23．17①③ 8．95±2．34①③ 76．97±18．51①③治療后 145．8±17．7 88．7±16．2 52．52±20．23①②④ 6．57±1．53①②④ 102．33±22．36①②④

表3 三組血鉀及血漿微炎癥指標的比較（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

表3 三組血鉀及血漿微炎癥指標的比較（±s）Table 3 The potassium and plasma micro inflammation index

注：與正常對照比較，①P＜0．05；與本組服藥前比較，②P＜0．05；與常規透析組治療前比較③P＞0．05；與常規透析組治療后比較④P＜0．05；治療組指常規透析加厄貝沙坦治療組

組別 n CRP（mg／L） IL－6（ng／L） TNF－α（pg／ml） K（μmol／L）對照組20 1．52±0．54 5．81±2．94 15．85±7．49 4．36±0．57常規HD組 23治療前 5．27±3．21① 22．15±10．21① 57．31±12．48① 4．77±0．62治療后 6．52±3．67① 25．14±11．63① 59．47±13．27① 4．51±0．54治療組 23治療前 5．16±2．14①③ 23．62±11．25①③ 58．46±12．87①③ 4．68±058③治療后 3．12±1．25①②④ 12．34±7．48①②④ 50．24±11．47①4．75±0．73

3．3 厄貝沙坦的安全性 在整個治療期間服用厄貝沙坦患者均未出現明顯的不良反應，無明顯的低血壓、高血鉀、血栓、出血等情況發生。

4 討論

心血管疾病是維持性血液透析患者最常現的并發癥。近年來的研究表明氧化應激反應與多種心血管疾病的發生有著密切的關系［3］。氧化應激是指機體組織或細胞內氧自由基增多和（或）清除能力降低導致體內活性氧家族（ROS）在體內或細胞內蓄積而引起的氧化損傷過程。氧化應激可以引起血管內皮細胞的損傷，從而引起心血管并發癥的發生［4］。本研究顯示，兩組MHD患者MDA、AOPP水平均較正常對照組升高，SOD則顯著低于正常對照組。兩組血液透析患者入組治療3月后MDA、AOPP水平均較入組前增高，SOD水平較入組前降低。這提示，維持性血液透析患者存在氧化應激反應，隨著血液透析時間延長，MHD患者的氧化應激反應可能會更加明顯。

尿毒癥患者體內存在微炎癥狀態［5］。微炎癥狀態是機體在微生物、內毒素、各種化學物質、補體、免疫復合物等的刺激下，以單核巨噬細胞系統激活，白介素－1（IL－1）、白介素－6（IL－6）、CRP 等炎癥細胞因子、急性時相蛋白等釋放為中心的緩慢發生和持續存在的輕微炎性反應，是通過實驗室檢測才被發現的特殊狀態。維持性血液透析患者慢性炎癥狀態產生的原因尚不明確。目前認為，終末期腎病時腎臟促炎癥因子清除率下降，AGEs的堆積，遺傳因素，慢性心衰，動脈粥樣硬化和持續存在的潛在感染，均促進炎癥的發生發展。此外，血透病人的瘺道感染、透析膜的生物不相容性和內毒素（LPS）等因素，可導致炎癥產生［6］。微炎癥狀態與尿毒癥患者心血管并發癥的發生也是密切相關［7］。本研究發現，維持性血液透析患者CRP、IL－6、TNF－α水平均較正常對照組升高，證實血液透析患者存在微炎癥狀態。

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可以調節眾多與炎癥有關的生長因子、細胞因子、趨化因子及黏附分子的表達，從而在機體炎癥相關疾病中發揮重要作用。尿毒癥患者存在腎素血管緊張素系統（RAS）的激活，而血液透析可以加重RAS的激活［7］。厄貝沙坦是一種AngⅡ受體拮抗劑，可在受體水平完全阻斷AngⅡ的作用［8］。因此，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑具有抗炎作用。此外，有實驗發現，AngⅡ可以通過刺激NAD（P）H 氧化酶的活性而導致活性氧族增加［7］。且體外實驗證實血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑對動脈粥樣硬化大鼠和2型糖尿病大鼠均具有抗氧化應激和抗動脈粥樣硬化作用［9］。本研究發現透析加厄貝沙坦組患者在服藥3個月后MDA、AOPP血漿水平明顯低于服藥前（P＜0．05），而SOD則明顯升高（P＜0．05）。這證實厄貝沙坦的確具有抗氧化的能力，能夠顯著改善MHD患者的氧化應激狀態。推測其抗氧化作用與抑制腎素血管緊張素系統激活有關。在整個研究期間服用厄貝沙坦的MHD患者血壓無明顯變化，對正常血壓也無明顯影響，提示我們厄貝沙坦改善MHD患者的微炎癥和氧化應激狀態不完全依賴其降壓作用。MHD患者厄貝沙坦治療期間無不良反應，耐受性良好。

5 結論

MHD患者存在氧化應激和微炎癥狀態，腎素血管緊張素系統激活可能是MHD患者氧化應激及炎癥狀態產生的原因之一。厄貝沙坦具有改善MHD患者氧化應激和微炎癥狀態的作用，從而可以減少心血管并發癥的發生。

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