治療孤獨癥譜系障礙：重復經顱磁刺激的潛在作用

摘 "要""孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder， ASD）是一種復雜的神經發育障礙， 其病因和表現形式具有高度異質性， 目前臨床尚缺乏確切有效的治療方案。重復性經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation， rTMS）作為一種神經調控技術， 在ASD治療領域展現出應用價值。研究發現， 低頻rTMS能夠調節大腦皮層的神經興奮?抑制平衡， 而高頻rTMS則可以提高目標腦區的興奮性。本研究表明， 低頻rTMS靶向ASD背外側前額葉皮層可以改善重復和刻板行為， 而高頻rTMS靶向ASD顳頂聯合區可以改善社交與互動障礙。未來研究應著重關注以下方面：探索rTMS干預的最佳年齡窗口期， 采用嚴謹的雙盲、假刺激對照和隨機分組的交叉實驗設計， 以及整合臨床量表評估、行為學測量和靶點腦區的神經生物學指標進行療效評估， 為相關臨床實踐提供更可靠的循證依據。

關鍵詞""孤獨癥譜系障礙， 重復經顱磁刺激， 背外側前額葉皮層， 顳頂聯合區

分類號""B845

1""引言

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder， ASD）是一種復雜且異質性的神經發育障礙， 其核心癥狀表現為受限的重復和刻板行為， 以及持續性的社交與互動障礙（First， 2013）。ASD的患病率近年來顯著上升， 根據美國疾病控制與預防中心的最新報告， 每1000名8歲兒童中約有23名被診斷為ASD， 相當于每44名兒童中有1名患有ASD （Maenner et al.， 2020）。在中國， ASD兒童的數量同樣呈現快速增長趨勢， 盡管2020年的患病率為0.7%， 但預計將增加到總人口的1% （1300萬人） （Sun et al.， 2019）。

ASD的確診通常發生在癥狀顯現后的幼兒期至學齡前階段。美國最新的兩項全國性調查研究（2017年）顯示， 大多數兒童在3歲以后確診， 其中1/3到1/2的兒童是在6歲以后確診（Sheldrick et al.， 2017）。相對而言， 中國最新的全國性調查（2022年）顯示， ASD癥狀顯現的中位年齡為24個月， 輕至中度ASD的確診中位年齡為30個月， 重度ASD的確診中位年齡為28個月。確診后， 密集的早期干預通常從33個月開始， 其中36個月及以下的干預案例占比達61.7% （Long et al.， 2022）。研究表明， 早期干預能夠顯著改善ASD兒童的發育預后， 并有效減輕家庭的壓力（Estes et al.， 2015; Gliga et al.， 2014; Hyman et al.， 2020）。然而， 由于ASD癥狀的異質性及其嚴重程度的多樣性， 目前尚缺乏針對核心癥狀的成熟醫學治療方法， 干預效果也因個體差異而存在顯著變異（Hyman et al.， 2020; Towle et al.， 2020）。

近些年， 重復性經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation， rTMS）憑借其神經調控作用， 逐漸成為干預ASD的一種潛在療法并形成共識（Cole et al.， 2019）。rTMS是一項非侵入性、適用于兒童且無顯著不良反應的技術（Zewdie et al.， 2020）， 其首次應用于ASD的臨床研究可追溯至2009年（Sokhadze et al.， 2009）。后續的一些小樣本試驗為其在ASD干預中的可行性和可接受性提供了初步證據（Sokhadze et al.， 2018; 吳野"等， 2016; 李夢青"等， 2018）。此外， 最近的系統綜述與元分析進一步評估了rTMS及其他神經調控技術在ASD治療中的效果（Barahona-Corrêa et al.， 2018; Yuan et al.， 2024）。研究結果表明， 無論年齡或智力水平如何， rTMS在改善ASD核心癥狀方面具有一定的潛在價值。這些研究成果為基于rTMS的個性化干預策略奠定了基礎， 并為未來的大規模臨床研究指明了方向。

盡管關于rTMS治療ASD的研究逐漸增多， 但腦區靶點的選擇仍然是一個關鍵挑戰。現有研究表明， ASD的神經基礎顯示出顯著的異質性。例如， 重復和刻板行為可能與背外側前額葉皮層（Dorsolateral Prefrontal Cortex， DLPFC）或基底神經節的功能異常有關（Abbott et al.， 2018; Di Martino et al.， 2011）; 而社交與互動障礙則更有可能涉及社交相關腦區的異常， 包括顳頂聯合區（Temporoparietal Junction， TPJ）、后部顳上回（posterior Superior Temporal Sulcus， pSTS）及外側頂下小葉（Inferior Parietal Lobule， IPL）等（Lombardo et al.， 2011; Saxe amp; Kanwisher， 2003）。然而， 目前針對不同靶點的系統性比較研究尚不充分， 難以明確不同核心癥狀與rTMS最優靶點之間的關系。個體化靶點選擇也面臨困難， 盡管神經成像技術如功能磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging， fMRI）和腦電（Electrophysiological， EEG）為癥狀嚴重程度和神經網絡特異性提供了評估依據， 但尚未充分融入干預實踐。此外， 不同靶點的rTMS治療效果還受到參數設置（如頻率、強度及治療次數）的影響。更重要的是， 不同靶點可能帶來的長期療效也缺乏系統調查。這些問題凸顯了全面評估不同靶點在改善ASD核心癥狀中的作用機制的必要性， 從而為開發精準化、個性化的rTMS干預方案提供科學依據。

在本研究中， 我們系統收集并回顧了2014～"2024年間使用rTMS治療ASD的相關文獻。本研究旨在總結和歸納rTMS對ASD干預的作用機制， 厘清rTMS靶點與治療ASD核心癥狀（包括重復和刻板行為， 社交與互動障礙）之間的相互聯系。通過系統梳理現有研究成果， 本研究期望為未來rTMS在ASD臨床治療中的應用和科學研究提供理論支持與實踐參考。

2 "方法

2.1""檢索策略

本研究通過多數據庫系統檢索了關于rTMS應用于ASD的中英文文獻。檢索范圍涵蓋英文文獻數據庫Web Of Science和PubMed， 以及中文文獻檢索數據庫萬方數據知識服務平臺和中國知網學術期刊（China National Knowledge Infrastructure， CNKI）， 限定時間范圍為2014年至2024年9月。英文文獻檢索詞包括TMS， rTMS， transcranial magnetic stimulation， repetitive transcranial magnetic stimulation， ASD， Autism Spectrum Disorder， Autism。檢索表達式為：（TS=（ASD）OR TS=（Autism Spectrum"Disorder）OR TS=（Autism））AND （TS=（TMS）OR TS="（rTMS）OR TS=（transcranial magnetic stimulation）OR"TS=（repetitive transcranial magnetic stimulation））。中文文獻檢索詞包括TMS、rTMS、經顱磁刺激、重復經顱磁刺激、ASD、孤獨癥譜系障礙、孤獨癥、自閉癥。檢索表達式為：（主題=ASD + 孤獨癥譜系障礙"+ 孤獨癥"+ 自閉癥） AND （主題="TMS + rTMS + 經顱磁刺激"+ 重復經顱磁刺激）。最終檢索結果顯示， 符合條件的英文文獻共548篇， 中文文獻共271篇。

2.2""納入和排除標準

對符合檢索策略中的文獻進行篩選， 如果符合以下標準則納入研究：（1）研究類型為實證研究; （2）研究樣本符合精神障礙診斷與統計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition， DSM-5）或自閉癥診斷觀察表（Autism Diagnostic Observation Schedule?"Second Edition， ADOS-2）診斷的ASD個體， 無其他精神發育疾病; （3）ASD個體為幼兒期和兒童期（年齡小于和約等于12歲左右）; （4）干預措施為rTMS。文獻如果符合以下排除標準， 則排除在外：（1）以實驗動物或健康被試為主要研究對象; （2）干預過程中結合藥物治療; （3）干預效果的評估方法不明確。

2.3 "文獻綜述方法

根據以上標準， 共篩選出符合要求的文獻有12篇。篩選流程如圖1所示。

3 "結果

本研究系統納入了12項采用rTMS干預ASD的研究。表1總結這些研究中的ASD人口學資料（樣本量、年齡和智力水平）， rTMS干預參數（靶點、頻率、強度、干預脈沖和刺激療程）， 以及結果評估。具體如下：

（1） ASD人口學資料：樣本量從10至106人次， 男女比例在各項研究中情況不同。ASD平均

年齡為4.1至14.4歲， 主要涵蓋ASD兒童期。在報告ASD智力的文獻中， IQ水平均較高。

（2） rTMS干預參數：8篇文獻的研究者選擇DLPFC作為刺激部位， 另外4篇文獻選擇TPJ （pSTS/IPL）。在刺激頻率的設置上， 6篇靶向DLPFC的文獻選擇了低頻rTMS （0.5 Hz或1 Hz）， 2篇選擇了高頻rTMS （10 Hz）或間歇脈沖刺激（Intermittent Theta Burst Stimulation， iTBS）; 4篇靶向TPJ （pSTS/IPL）文獻選擇了高頻rTMS （15 Hz或20 Hz）或iTBS。各研究的刺激療程不一， 3篇文獻采用了相同的每周干預1次， 持續18周的模式; 2篇文獻采用了每周干預2次， 持續12周的模式; 3篇文獻采用了每周干預5次， 持續3周的模式; 其余的干預的持續時間則從12周至68周不等， 結果可見圖2A。

（3）結果評估：針對重復與刻板行為的評估主要基于如下量表：修訂的重復行為量表（Repetitive Behavior Scale-Revised， RBS-R）， 包括其子量表如RBS-刻板行為， RBS-儀式行為， RBS-強迫; 異常行為檢查表（Aberrant Behavior Checklist， ABC）的刻板行為子量表; 耶魯?布朗強迫癥量表（Yale-"Brown Obsessive-Compulsive Scale， Y-BOCS）。

針對社交與互動障礙的評估主要基于如下量表：社交反應量表（Social Responsiveness Scale， SRS）; 異常行為檢查表（Aberrant Behavior Checklist， ABC）的社交回避子量表; 自閉癥治療評估表（Autism Treatment Evaluation Checklist， ATEC）的社交子量表。

ASD診斷工具包括：兒童孤獨癥評定量表（Childhood Autism Rating Scale， CARS）; 孤獨癥診斷訪談量表（Autism Diagnostic Interview-Revisited Edition， ADI-R）; 以上兩個量表通過對兒童多方面行為進行觀察評估， 為ASD診斷提供綜合依據， 不具體區分核心癥狀。

執行功能評估包括：威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test， WCST）， 用于評估個體抽象思維、認知靈活性與任務轉換能力等執行功能表現; 斯特魯普測試（Stroop）主要評估個體認知過程中的干擾抑制能力， 以衡量執行功能中的抑制控制情況。

3.1 "ASD的腦發育異常與rTMS治療機制

3.1.1 "ASD的腦發育特征

ASD的大腦發育過程中表現出廣泛的結構異常。（1）在大腦微觀結構方面， 研究表明ASD的額葉區域存在parvalbumin positive （PV⁺）神經元數量的顯著減少（Casanova， Sokhadze，et al.， 2020）。這些PV⁺神經元是大腦皮層中關鍵的抑制性中間神經元， 負責釋放γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）神經遞質， 發揮快速抑制作用來調節神經網絡活動， 從而維持大腦皮層興奮性/抑制性（Excitation/Inhibition， E/I）的平衡（Klausberger amp; Somogyi， 2008）。當PV⁺神經元數量減少時， GABA濃度降低、傳遞功能受損， 導致皮層內的抑制性神經傳遞減弱， 從而破壞了大腦皮層的E/I平衡（Dickinson et al.， 2016）。這一變化與ASD核心癥狀（如刻板行為、感官異常和社交障礙）密切相關（Frye et al.， 2016; Oblak et al.， 2010）。（2）在大腦宏觀結構方面， 研究發現高危ASD嬰兒在6～12個月時出現大腦皮層表面積過度擴張， 并且在12～"24個月間表現出大腦體積的過度生長。這些早期的大腦結構變化主要集中在與社會認知和信息處理相關的腦區， 尤其是額葉前部和顳葉。這些區域的異常發育與ASD的社交認知缺陷密切相關（Hazlett et al.， 2017）。

此外， ASD還表現出大腦功能連接的異常， 包括功能連接不足和過度連接共存。（1）在功能連接不足方面， ASD在默認網絡（Default Mode Network， DMN）、社交認知網絡和感覺運動網絡等關鍵神經環路表現出功能整合的減弱（Hull et al.， 2017; Uddin et al.， 2013）。具體而言， DMN中內側前額葉皮層與后扣帶回之間的功能連接減弱， 楔前葉與其他核心區域之間的同步性降低， 這些變化與ASD的社交認知缺陷密切相關（Kennedy amp; Courchesne， 2008）。在社交認知網絡中， 杏仁核與前額葉區域、以及顳頂聯合區與前額葉之間的功能整合能力顯著下降（Di Martino et al.， 2014）， 這進一步加劇了ASD社交功能障礙（Uddin et al.， 2010）。此外， 基底節?皮層環路的功能連接不足與ASD的重復性行為嚴重程度相關（Cerliani et al.， 2015）。（2）在功能連接過度方面， ASD在額葉內部區域、皮層下結構以及感覺運動網絡等關鍵神經環路表現出異常的高同步性（Di Martino et al.， 2011）。例如， 額葉腹內側與背內側區域之間、基底核與丘腦之間的功能連接顯著增強， 且初級感覺運動皮層與皮層下結構之間呈現異常的過度同步（Keown et al.， 2013; Uddin et al.， 2013）。這些過度連接與ASD核心癥狀密切相關：額葉的過度連接能夠預測執行功能障礙和刻板行為的嚴重程度（Monk et al.， 2009）， 而感覺運動網絡的過度連接則與感覺異常和運動協調障礙相關（Keown et al.， 2013）。這些功能連接的異常特征為理解ASD的神經機制提供了重要線索。

3.1.2 "rTMS治療ASD的神經調控機制

近年來， 包括rTMS在內的非侵入性大腦神經調控技術（Non-Invasive Brain Stimulation，"NIBS）已在ASD的治療中被廣泛應用， 并得到了臨床神經科學家、精神病學家、兒童神經科醫生、心理學家以及行為治療師等專業人士的高度認可（Cole et al.， 2019; McPartland et al.， 2020）。相關研究成果進一步加深了人們對rTMS在ASD干預中的機制與效果的理解， 具體表現為以下方面：

低頻rTMS （1 Hz或更低）的核心作用機制是調節GABA能神經遞質傳遞來提高皮層內抑制功能， 從而改善ASD大腦皮層的神經興奮與抑制平衡（Casanova， Shaban， et al.， 2020; Wang et al.， 2016）。ASD的動物模型研究發現， 低頻rTMS干預治療可以顯著提升ASD大鼠額葉皮層的GABA濃度， 并增加突觸水平的GABA受體密度， 最終改善皮層的興奮與抑制平衡。與此同時， ASD大鼠經低頻rTMS治療后， 其社交互動時間增加， 刻板行為減少（Tan et al.， 2018）。此外， 基于事件相關電位（Event-Related Potentials， ERP）， Sokhadze等人（2010） 觀察到低頻rTMS干預后， ASD大腦皮層對無關干擾刺激的早期ERP響應減少（抑制效應）， 而對目標刺激的早期ERP響應增強（興奮效應）， 這表明皮層的興奮性與抑制性調節功能得到改善（Sokhadze et al.， 2010）。再者， GABA能抑制性神經元作為腦電Gamma振蕩（30～80 Hz）的“節拍器”， 通過網絡同步化調控神經群體活動， 從而影響感官信息的處理與整合（Grothe amp; Klump， 2000; Keil et al.， 2001）。有研究發現， 經過低頻rTMS干預后， ASD的Gamma活動顯著增強， 這不僅提升了對目標物的注意能力， 還有效抑制了對干擾物的反應， 同時改善了重復性和刻板行為（Baruth et al.， 2010）。

高頻rTMS （通常定義為gt;5 Hz）的核心作用機制則通過誘發靶點腦區的突觸長時程增強（Long-"term potentiation， LTP）， 提升該腦區及其相關神經網絡的整體興奮性（Chervyakov et al.， 2015）。這一機制不僅改善了目標腦區的突觸傳遞效率， 還通過網絡擴散效應調控相關的神經回路（Fox et al.， 2012）。具體而言， Enticott等人（2014）對ASD個體的左側DLPFC皮層施加高頻rTMS刺激， 每周治療5次， 持續2周。結果顯示治療組的皮層興奮性顯著增強， 表現為rTMS誘發的電位幅度較假刺激組顯著增大（Enticott et al.， 2014）。此外， 高頻rTMS的LTP效應還可以增強ASD鏡像神經元系統的興奮性， 從而改善了其社會認知及行為模仿能力（Yang et al.， 2019）， 最終緩解ASD的核心癥狀。再者， 高頻rTMS的LTP效應還可以改善ASD的覺醒調節和自主神經系統， 從而有效緩解其睡眠障礙（Gao et al.， 2022）。

3.2 "rTMS干預的靶點選擇與ASD核心癥狀的關聯

3.2.1 "背外側前額葉皮層（DLPFC）

背外側前額葉皮層（DLPFC）位于大腦前額葉的中部外側區域， 是中央執行功能的關鍵中樞（圖3）。DLPFC涉及多種高級認知功能， 包括行為計劃、決策制定、問題解決、注意力控制以及行為適應性調節。在健康個體中， DLPFC可以調控個體的認知行為， 以及抑制不適當的行為反應， 從而在復雜的社會情境中實現目標導向的行為。一項薈萃分析顯示， 與年齡和智商匹配的對照組相比， ASD個體在多個領域（如計劃能力、工作記憶、心理靈活性）的執行功能表現存在受損（中等效應量）， 且這一現象在整個發展過程中表現出較高的穩定性（Hill， 2004）。

對于ASD， 其核心癥狀中的重復性和刻板行為與DLPFC功能不足密切相關。一項結構性磁共振研究發現， ASD的DLPFC灰質體積減少， 這一變化與重復性行為的嚴重程度顯著相關（Estes et"al.， 2011）。Di Martino等人（2011）通過fMRI研究發現， ASD在完成抑制性控制任務時， DLPFC的激活顯著低于對照組， 表明DLPFC的功能不足可能限制其對既定行為的調節能力， 進而導致重復性和刻板行為表現。此外， 在執行時間相關任務時， ASD組的平均反應時顯著長于對照組， 提示其對于信息處理速度顯著減緩， 并進一步加劇重復性行為， 這與DLPFC功能受損一致（Solomon et al.， 2008; Zapparrata et al.， 2023）。最后， ASD還存在DLPFC與皮層下結構之間的功能連接異常。Abbott等人（2018）的fMRI研究發現， ASD的DLPFC-紋狀體功能連接顯著減弱， 這種功能連接異常與重復刻板行為的嚴重程度顯著相關（Abbott et al.， 2018）。綜上所述， DLPFC的結構和功能異常是ASD核心癥狀的重要神經機制之一， 其對執行功能和行為調節的影響尤為顯著。

從干預的角度來看， 利用rTMS靶向干預ASD的DLPFC能夠有效改善其核心癥狀， 包括減少重復和刻板行為， 以及提高社交互動能力等（圖2B和圖3）。具體表現在：

（1） rTMS干預DLPFC可以有效減少ASD兒童的重復行為（5項研究）。Abujadi等人（2018）采用iTBS干預ASD的右側DLPFC， 并在三個月后的隨訪發現ASD的重復刻板行為（RBS-R）得分顯著降低， 這表明重復行為有所減少。另一些研究采用低頻rTMS干預雙側DLPFC， 在18周后ASD的重復刻板行為（RBS-R）得分顯著降低（Casanova， Sokhadze， et al.， 2020; Sokhadze et al.， 2018; Sokhadze et al.， 2017）。此外， 李夢青等人（2018）采用低頻rTMS干預雙側DLPFC， 12周后發現ASD的重復刻板行為（RBS-R）得分同樣顯著下降。

（2） rTMS干預DLPFC可以有效提升ASD兒童的社交行為（2項研究）。有研究采用低頻rTMS干預ASD的雙側DLPFC， 在18次的治療后發現ASD的社交行為有顯著改善， 表現在ABC-社交退縮量表分數顯著降低（Kang et al.， 2019）和SRS-2得分顯著降低（Sokhadze et al.， 2017）。

（3） rTMS干預DLPFC對ASD執行功能也有所改善（1項研究）。Abujadi等人（2018）采用了iTBS刺激右側DLPFC， 3周干預后， ASD在WCST任務中的錯誤率顯著下降（并持續到3個月后的隨訪期）， 在Stroop測樣中的反應時顯著降低（但該效果在3個月后的隨訪期消失）。另外， Ameis等人（2020）的研究由于受試者為ASD青少年和成年人（16～35歲）而并未納入本研究中。然而， 他們的研究發現靶向雙側DLPFC的高頻rTMS能夠改善ASD的執行功能， 并且對于基線水平較低的ASD個體改善效果較明顯。

3.2.2 "顳頂聯合區（后部顳上回/頂下小葉）

顳頂聯合區（TPJ）位于顳葉與頂葉交界處， 覆蓋后部顳上回（pSTS）、外側頂下小葉（IPL）以及部分緣上回和角回區域（圖3）， 因其獨特解剖位置在多感官信息整合中發揮重要作用（Ahmad et al.， 2021）。TPJ與鏡像神經元系統（Mirror Neuron System， MNS）密切相關， MNS在觀察和模仿行為時激活， 幫助個體理解他人意圖和情緒， 這對于社交互動至關重要（Sperduti et al.， 2014）。TPJ也被認為是“社交腦” （Social Brain）的核心節點， 腦成像研究發現TPJ在共情、社會推理以及自我與他人信息分離任務顯著激活（Philip et al.， 2012）。此外， 在“心智理論” （Theory of Mind， ToM）任務中， TPJ激活有助于個體理解和預測他人行為（Lombardo et"al.， 2011; Saxe amp; Kanwisher， 2003）。這些發現突顯了TPJ在社交認知過程中的核心作用， 尤其是在與他人互動和感知情感時的重要性。

ASD的社交與互動障礙與TPJ的異常活動密切相關。多項研究發現， ASD個體在執行社交認知任務時， TPJ的激活水平通常較低， 或其激活模式呈現非典型分布， 這可能消弱了對他人意圖和情緒的理解能力（Kana et al.， 2011; Lombardo et al.， 2011）。一些研究指出， ASD在觀察他人行為或情緒時， TPJ的激活強度明顯減弱， 這與其社交困難和情感理解障礙相一致（Kirkovski et al.， 2016; Patriquin et al.， 2016）。此外， TPJ與前額葉皮層和杏仁核等關鍵社交腦區的連接強度較弱， 進一步限制了ASD在動態社交情境中的響應靈活性， 這可能導致ASD在復雜社交情境下的適應性不足（Lombardo et al.， 2011）。靜息態研究也顯示， ASD的TPJ激活水平顯著低于健康對照組（Wang et al.， 2018）。綜上， TPJ的這些異常活動模式， 不僅為理解ASD的社交與互動障礙提供了神經生物學基礎， 還為TPJ作為潛在干預靶點的作用提供了理論依據。

從干預的角度來看， 利用rTMS靶向干預ASD的TPJ （pSTS/IPL）能夠有效改善其社交行為和語言方面的能力（圖2B和圖3）。需要注意的是， TPJ區域包含pSTS和IPL， 為此本研究將靶向pSTS和IPL文獻共同分析。（1） 1篇文章以pSTS作為rTMS靶點， Ni等人（2021）采用iTBS干預ASD雙側pSTS， 并對比了4周、8周和12周的干預療效。其結果發現從第8周（即rTMS刺激16次）開始， ASD的重復刻板行為（RBS-R）和社交反應行為（SRS）均獲得顯著改善， 而4周干預（即rTMS刺激8次）并無效果， 表明較長療程對于干預效果的顯現至關重要（Ni et al.， 2021）。同樣針對pSTS， Liu等人（2020）采用iTBS干預成年人ASD的右側pSTS， 連續干預5天時間。其結果發現iTBS顯著提高了ASD對他人面孔情緒的識別準確率， 這表明對面部表情的理解能力有所提高， 而理解他人面部表情對于社交場景尤為重要（Liu et al.， 2020）。（2） 3篇文章以IPL作為rTMS靶點， 都以P3電極作為頭皮定位點。Yang等人（2023）采用15 Hz高頻rTMS干預ASD左側IPL， 發現3周干預的療程顯著改善了ASD的重復刻板行為（RBS-R）， 社交反應行為（SRS， ATEC-社交）和語言水平（ATEC-語言）。干預前后的靜息態腦電網絡分析進一步發現， rTMS干預前ASD腦網絡表現出顯著的過度波動（基于動態網絡模糊熵）， 這與ASD的重復刻板行為和社交反應行為顯著相關; 而3周的rTMS干預后， ASD腦網絡中額頂和額枕連接中的過度波動得到了顯著緩解， 這可能是其重復刻板行為和社交反應行為獲得改善原因（Jiang et al.， 2022）。此外， Yang等人（2019）采用20"Hz高頻rTMS干預ASD左側IPL， 其結果也表明ASD的社交反應行為（ATEC-社交）和語言水平（ATEC-語言）均獲得顯著改善， 并且該效果在6周后的隨訪期間仍然顯著。

4 "總結和展望

本文系統回顧了2014～2024年間rTMS在ASD兒童治療中的應用研究， 首先梳理了ASD異常的腦發育特征及其潛在的神經機制， 包括大腦皮層GABA濃度降低所導致的神經興奮與抑制失衡、額葉內部區域的過度連接， 以及社交認知網絡的功能性連接不足。因此， rTMS憑借其神經調控的作用可以改善ASD大腦功能的異常， 包括低頻rTMS調節GABA能神經遞質傳遞來提高皮層內抑制功能， 從而改善ASD額葉皮層的神經興奮與抑制平衡， 而高頻rTMS則通過增強靶點腦區的突觸長時程增強， 從而提升腦區及其相關神經網絡興奮性。最后， 本研究進一步指出， 靶向DLPFC的低頻rTMS干預可以幫助改善ASD的重復與刻板行為、社交障礙和執行功能， 而靶向TPJ （pSTS/IPL）的高頻rTMS干預可以幫助緩解ASD的社交與互動障礙。

盡管rTMS干預ASD取得了初步進展， 現有研究仍然存在諸多不足， 未來的研究可以分別從ASD人口學選擇、rTMS干預方法以及rTMS干預療效評估等方面進行優化：

首先， 探索rTMS干預ASD是否存在年齡關鍵期。通常， ASD癥狀在18～24個月開始顯現， 并在3～6歲之間確診。因此， 本研究納入的文獻聚焦于ASD兒童（小于或約等于12歲）群體的rTMS干預。然而， ASD的核心癥狀——包括重復與限制行為及社交與互動障礙——是貫穿整個發育過程的持續性問題， 且這些癥狀在成年期仍然明顯存在。因此， 也有不少研究表明， rTMS對ASD青少年及成人的相關癥狀改善也具有一定的有效性（Liu et al.， 2020; Yuan et al.， 2024）。這表明， ASD的早期干預及后期干預均具有重要的臨床價值， 尤其是在經濟欠發達地區， 因早期識別和干預資源匱乏而錯過早期干預機會的情況較為普遍。與此同時， 已有研究指出， 兒童期（尤其是0～6歲）是大腦可塑性最強的階段， 此時神經回路仍處于動態重塑之中（Klin et al.， 2015; Vivanti et al.， 2014）。因此， 在ASD兒童期進行早期干預是否能夠更有效地糾正異常神經活動模式， 是一個值得深入探索的研究方向。未來研究可以對比rTMS對于不同年齡階段ASD兒童大腦可塑性的干預效果， 包括利用fMRI評估大腦功能網絡的變化， 利用磁共振波譜成像評估GABA神經遞質的變化， 利用EEG評估大腦皮層的興奮性等， 進一步明確其關鍵期效應。

其次， 優化rTMS的干預方案是提升其臨床療效的關鍵。從本研究納入的文獻分析來看， 存在以下幾點可改進之處：（1）針對ASD兒童的rTMS干預研究中， 普遍未采用嚴格的雙盲（double-blind）設計， 僅有1篇采用了單盲設計（Ni et al.， 2021）， 這可能導致研究結果存在偏倚。然而， 若將文獻檢索擴展至ASD成年人群體， 可以發現一些采用了雙盲設計的rTMS干預研究（Ameis et"al.， 2020; Ni et al.， 2023）。這種差異可能源于兒童群體在實施雙盲實驗設計時受到倫理或治療目標的制約， 或ASD成年人通常能夠更好地理解和配合實驗要求， 使得雙盲設計更易實施。為了提高研究結果的可靠性， 未來的研究應著重于設計嚴格的隨機雙盲實驗。（2）關于控制組的選擇， 本研究納入的文獻中， 僅1篇采用了偽rTMS刺激作為控制組（Ni et al.， 2021）， 4篇采用非rTMS干預作為控制組， 剩余7篇則采用rTMS干預前后的對照設計。為了更好地確保rTMS干預結果的可靠性， 避免安慰劑效應的干擾， 未來的研究應優先考慮設置偽rTMS刺激作為控制組。此外， 交叉實驗設計（crossover）也應作為一種推薦方案， 即每位參與者接受實際刺激和假刺激干預， 這種設計能夠有效減少個體間差異對結果的影響， 提升統計效能和實驗內部一致性。（3）針對rTMS干預靶點的定位， 文獻中的大多數研究都基于標準電極帽位置或5cm法則進行靶點定位， 只有1篇基于ASD個體的結構像進行定位， 選定右側DLPFC （Abujadi et al.， 2018）。盡管后者對于靶點定位更加精確， 但基于結構像的定位需要額外的磁共振掃描， 這不僅增加了臨床治療的費用， 還需考慮ASD兒童是否能適應磁共振環境的問題。為此， 針對ASD兒童采用標準電極帽定位rTMS靶點更加簡便且也取得了良好的干預效果。（4）關于刺激強度的選擇， 本研究納入的文獻幾乎都基于ASD個體的運動閾值進行刺激強度設置， 范圍為80%～100%的運動閾值， 這表明rTMS的刺激強度應根據個體差異進行調整， 既能保障療效， 又能確保安全性。（5）關于rTMS干預頻率的選擇， 本研究建議對DLPFC進行低頻rTMS干預， 以改善ASD的重復與刻板行為及執行功能; 而高頻rTMS則靶向TPJ， 旨在改善社交與互動障礙。（6）關于rTMS干預周期， 本研究發現， 低頻rTMS常采用1次/周（共18周）或2次/周（共9周）的設置， 而高頻rTMS常見的干預周期為5次/周（共3周）， 這樣的設置使得干預總次數在15～18次之間。這些干預周期的選擇在臨床實踐中已被證明有效， 并為rTMS干預方案提供了重要的參考依據。

此外， rTMS干預研究應注重多層次的效果評估， 結合量表、行為測量與靶點腦區的神經生物學指標， 全面分析rTMS對ASD核心癥狀的干預療效及其作用機制。從本研究納入的文獻分析來看， 目前針對rTMS干預效果的評估主要依賴量表的人工評估， 這需要評估人員通過行為觀察和主觀經驗進行判斷。盡管雙盲和交叉實驗設計可以在一定程度上減少人工評估所帶來的主觀因素干擾， 但這種方法仍然存在一定局限性， 可能導致干預效果的評估不夠精確。未來研究可進一步引入更加客觀的行為指標， 例如設計自然場景下的觀察實驗， 以貼近實際生活環境評估干預效果。這些方法可以包括：基于運動追蹤的重復行為頻率測量， 利用高精度設備記錄并量化ASD個體的重復和刻板行為模式; 構建社交與互動場景， 如基于虛擬現實技術或真人參與的社交互動任務， 利用高精度設備記錄面部表情變化及目光接觸頻率等特征， 利用語音識別技術分析對話中的語言交流特征， 以更全面地刻畫ASD的重復與限制行為以及社交與互動行為。再者， 結合靶點腦區的神經生物學指標， 如GABA神經遞質水平、腦區功能活動變化以及皮層興奮性， 為rTMS干預提供更精確的生物學證據。最后， 可以構建結構方程模型揭示rTMS干預ASD核心癥狀的神經機制（Iwabuchi et al.， 2017）。

最后， rTMS干預效果的持續性是一個需要進一步關注的重要問題。本研究所納入的文獻中， 僅有4篇研究在干預結束后1～3周， 或5～6個月內對干預效果進行了隨訪評估。然而， 這些隨訪研究的時間跨度較為有限， 難以全面揭示rTMS干預的長期療效和可持續性。未來的研究應加大對rTMS干預效果隨時間變化的系統探索， 以確定是否需要進行多次干預或階段性強化治療， 從而維持或增強干預效果。

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Treatment of autism spectrum disorder： The potential role of repetitive transcranial magnetic stimulation

TIAN Renxia¹， YANG Ping¹， GUO Yuanyuan¹， WU Xia²

（¹"School of Psychology， Guizhou Normal University， Guiyang"550025， China）（²"Institute of Brain Research and Rehabilitation， South China Normal University， Guangzhou 510898， China）

Abstract： Autism Spectrum Disorder （ASD） is a complex neurodevelopmental disorder characterized by heterogeneous etiology and manifestations， with no definitive effective clinical treatment currently available. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation （rTMS）， as a neuromodulation technique， has shown promising therapeutic potential in ASD treatment. Research indicates that low-frequency rTMS can modulate the excitation-inhibition balance of the cerebral cortex， while high-frequency rTMS can enhance the excitability of target brain regions. This study demonstrates that low-frequency rTMS targeting the dorsolateral prefrontal cortex in ASD can ameliorate repetitive and stereotyped behaviors， while high-frequency rTMS directed at the temporoparietal junction can improve social interaction deficits. Future research should focus on exploring the optimal age window for rTMS intervention， implementing rigorous double-blind， sham-controlled， and randomized crossover experimental designs， and integrating clinical scale assessments， behavioral measurements， and neurobiological indicators of target brain regions for efficacy evaluation， thereby providing more reliable evidence-based support for clinical practice.

Keywords："autism spectrum disorder， repetitive transcranial magnetic stimulation， dorsolateral prefrontal cortex，"temporoparietal junction