基于機器學習模型預測抑郁癥患者度洛西汀的血藥濃度

中圖分類號 R971+.4 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）06-0752-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.06.20

摘要 目的 為臨床尤其是無治療藥物監測條件的新疆基層醫療機構的抑郁癥患者提供度洛西汀用藥參考。方法 回顧性收集2022 年1 月至2023 年12 月在新疆醫科大學第一附屬醫院服用度洛西汀的281 例抑郁癥住院患者的病歷資料，按7∶3 比例劃分為訓練集（196 例）和測試集（85 例）。通過隨機森林（RF）模型中的“遞歸特征消除”程序進行特征選擇，采用支持向量機、RF、極端梯度提升（XGBoost）、人工神經網絡4 種機器學習算法構建度洛西汀血藥濃度預測模型，并通過決定系數（R2）、平均絕對誤差（MAE）、均方根誤差（RMSE）評估比較4 種模型的預測性能。通過夏普利加性解釋方法對篩選出的最優模型的特征進行解釋，確定特征的重要性排序及其對度洛西汀血藥濃度預測結果的影響大小與方向。結果 最終選擇了29 個特征變量，包括年齡、民族、體重指數（BMI）等。XGBoost的R（2 0.808）最高，MAE（7.644）、RMSE（10.808）最低。影響度洛西汀血藥濃度預測的特征重要性排序為：BMI＞年齡＞其余20個特征集合（包括肝、腎功能和生化指標）＞用藥日劑量＞合并疾?。韭摵嫌盟帲久褡澹景准毎嫈担狙t蛋白＞身高。結論 XGBoost模型預測度洛西汀血藥濃度的預測性能最佳，BMI和年齡對度洛西汀血藥濃度預測的影響較大。

關鍵詞 抑郁癥；度洛西?。谎帩舛?；機器學習；治療藥物監測；夏普利加性解釋

度洛西汀是第二代5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-noradrenalin reuptake inhibitors，SNRIs），廣泛應用于抑郁癥、焦慮障礙和神經性疼痛的治療[1]。由于度洛西汀對5-羥色胺的選擇性較去甲腎上腺素強10 倍，使得該藥較其他SNRIs（如文拉法辛）的副作用少，患者耐受性更高[2]。與現有抗抑郁藥比，度洛西汀更適用于抑郁癥核心癥狀和軀體癥狀的治療[3]，被國內外相關指南一致推薦為治療抑郁癥的一線用藥[4―5]。

治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）技術能夠為臨床制定個體化用藥方案提供依據，從而提高療效、減少不良反應、縮短住院時長、節省治療費用[6]。由于度洛西汀的血藥濃度在人群中存在個體差異，且易引起惡心、腹瀉、嗜睡、多汗，甚至發生肝臟損傷、5-羥色胺綜合征、出血等不良反應[7]，因此，在度洛西汀的臨床應用中，針對特殊人群（如兒童、孕婦、老年患者）、常規劑量下治療無效患者，以及合并其他疾病影響藥物藥動學行為的患者應常規開展TDM[8]。

新疆基層醫療機構受限于醫療資源分布不均、檢測設備匱乏以及專業技術人才短缺等問題，臨床開展度洛西汀血藥濃度監測面臨重重困難。機器學習在此背景下展現出獨特優勢，它能挖掘已有的臨床數據間的潛在關系，綜合考量藥物藥動學行為與病理生理進程的相互影響，從而構建精準預測模型，模擬不同條件下度洛西汀在患者體內的藥動學過程，無須依賴實際的血藥濃度監測[9]。基于此，本研究采用機器學習模型預測抑郁癥患者度洛西汀的血藥濃度，以期為臨床尤其是無TDM條件的新疆基層醫療機構的抑郁癥患者提供用藥參考，促進臨床模型引導的用藥方案個體化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2022 年1 月至2023 年12 月在新疆醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“本院”）使用度洛西汀的281 例抑郁癥住院患者的病歷資料。本研究的納入標準包括：（1）根據《CCMD-3 中國精神障礙分類與診斷標準》（第3 版）[10]診斷為抑郁癥的住院患者；（2）服用固定劑量度洛西汀達到穩態（4～5 個半衰期）。本研究的排除標準包括：（1）度洛西汀血藥濃度為零或超出定量范圍的患者；（2）病歷中的基本信息（年齡、性別、體重等）和肝、腎功能檢查結果缺失。本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準，倫理審批號為K202311-31。

1.2 血藥濃度監測方法

入組患者服用度洛西汀血藥濃度達穩態后，于下次服藥前30 min 采集靜脈血2 mL。使用本實驗室建立的高效液相色譜法檢測度洛西汀的血藥濃度，線性方程為Y＝182.425X+0.017，決定系數（R2）＝0.999 2，線性范圍0～300 ng/mL。以30～120 ng/mL 作為度洛西汀的血藥濃度參考范圍[11]。

1.3 血藥濃度影響因素數據收集

根據前期研究并結合相關文獻[12―13]，收集患者的性別、年齡、民族、身高、體重、體重指數（body mass index，BMI）、合并疾病、聯合用藥、用藥日劑量、腎功能指標、肝功能指標、生化指標等作為預測模型的輸入變量，以度洛西汀血藥濃度為輸出變量。

1.4 數據預處理、標簽分布和特征選擇

數據預處理過程包括異常值剔除、缺失值處理、編碼與數據集的拆分等。對數據集進行檢驗發現，納入模型預測的特征并沒有缺失值，因此不需要進行缺失值的填充。然后，對數據標簽進行分布分析，符合正態分布的標簽在建模過程中無須特殊處理；反之，在建模過程中應做相應的前處理。采用隨機森林（random forest，RF）模型中的“遞歸特征消除”程序進行特征選擇，以R2為評價指標，繪制特征選擇折線圖。對分類變量進行特征變量賦值——（1）性別：男性為0，女性為1；（2）民族：漢族為0，維吾爾族為1，哈薩克族為2，其他民族為3；（3）聯合用藥：無聯合用藥為0，聯用輔助睡眠藥物為1，聯用奧氮平+輔助睡眠藥物為2，聯用喹硫平+輔助睡眠藥物為3；（4）合并疾病：無合并疾病為0，合并高血壓為1，合并高血壓+糖尿病為2，合并高血壓+冠心病為3。對他輸入變量進行歸一化處理，以消除不同因素之間由于數值差異造成的誤差，利用Matlab R2018a 編程軟件的“Mapminmax”函數將原始數據歸一到[0，1]。

1.5 模型訓練與超參數優化

為了減小預測誤差，同時使模型具有更好的泛化能力，將數據集以7∶3 的比例劃分為訓練集（196 例）和測試集（85 例），分別用于訓練和評估模型的泛化能力。采用支持向量機（support vector machine，SVM）、RF、極端梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）、人工神經網絡（artificial neural network，ANN）4 種模型在訓練集上完成模型訓練以及超參數優化。4 種模型優化后的超參數見表1。

1.6 模型性能評價

用訓練好的4 種模型分別預測測試集中85 例抑郁癥患者的度洛西汀血藥濃度，與實際測定濃度進行比較，檢驗預測效果，并作相關性散點圖。同時，計算R2、平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）、均方根誤差（root mean squared error，RMSE）來評估模型的預測性能。3個指標的計算公式如下：

1.7 基于夏普利加性解釋方法的最優模型解釋

夏普利加性解釋（Shapley additive explanation，SHAP）是一種基于博弈論中SHAP 值解釋模型預測結果的方法，能精確量化和直觀展示特征對模型預測的貢獻和相互作用[15]。本研究通過SHAP方法對篩選出的最優模型的特征進行解釋，并根據平均SHAP值來評估每個特征對模型的整體貢獻度，從而確定特征的重要性排序，繼而繪制特征重要性圖；再將特征自身數值與SHAP值的分布關系進行可視化展示，確定特征對度洛西汀血藥濃度預測結果的影響大小與方向，并繪制特征分析摘要圖（圖中每個點代表1 個樣本，點的顏色代表特征值的大小；SHAP值為正數表示正向影響，為負數表示負向影響）。將特征按照SHAP 絕對值大小從高到低排序，SHAP絕對值越大表示該特征越重要，對模型輸出結果影響越大[16]。

1.8 實例預測

以合并高血壓、用藥日劑量為120 mg/d、BMI 為20.0 kg/m2、年齡為74 歲、血紅蛋白為142 g/L 的1 例患者為例，采用XGBoost 模型預測該患者服用度洛西汀達穩態后的血藥濃度，并繪制實例預測圖。

1.9 統計學分析

采用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計分析。不符合正態分布或方差不齊的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數或率（%）表示，組間比較采用χ 2 檢驗或Fisher 精確檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 標簽分布和特征選擇結果

本研究共納入281 例服用度洛西汀的抑郁癥患者，其數據標簽基本符合正態分布，在建模過程中無須特殊處理，結果見圖1A。特征選擇結果（圖1B）顯示，納入29個特征時，R2值最大。29 個特征包括年齡、民族、身高、體重、BMI、合并疾病、聯合用藥、用藥日劑量、肝腎功能和生化指標等，詳見表2。

2.2 一般資料

訓練集和測試集患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），表明兩個數據集具有同質性和可比性。結果見表2。

2.3 模型建立及解釋

采用SVM、RF、XGBoost、ANN 4 種機器學習算法在訓練集上完成模型訓練以及超參數優化，共獲得4 種預測模型。4 種模型預測性能比較見表3，4 種模型在測試集中的預測結果見圖2。

4 種預測模型中，XGBoost 的R 2 高的同時MAE 和RMSE低，表明該模型預測性能最佳。采用SHAP 方法對XGBoost 模型進行解釋，得到影響度洛西汀血藥濃度預測的特征重要性排序：BMI＞年齡＞其余20 個特征集合（包括肝、腎功能和生化指標）＞用藥日劑量＞合并疾?。韭摵嫌盟帲久褡澹景准毎嫈担狙t蛋白＞身高。由特征分析摘要圖（圖3）可知，以年齡和BMI為例，血藥濃度隨著年齡的增大而增大，隨著BMI的增大而減少。

2.5 實例預測

由圖4 可知，合并高血壓、用藥日劑量為120 mg/d、BMI為20.0 kg/m2、年齡為74歲、血紅蛋白為142 g/L的患者服用度洛西汀達穩態后的血藥濃度為101.18 ng/mL。

3 討論

3.1 XGBoost模型的預測性能最佳

機器學習作為一門交叉學科，已應用于醫學各個領域，可以有效解決多個變量間的共線性和交互作用，具有較強的專屬性和泛化能力，建模時對于數據的分布和類型沒有限制，也無須假設藥物的藥動學模型，能基于患者基本資料、臨床檢查指標及藥物治療情況等及時、準確地預測血藥濃度[17]。本研究選取SVM、RF、XGBoost、ANN 4 種算法構建預測模型的原因有以下幾點[18]——（1）多樣性和互補性：這4 種算法分別代表了不同的建模思路和技術，SVM和ANN具有強大的非線性建模能力，能夠處理復雜的高維特征；RF和XGBoost 則代表集成學習方法，具有較強的預測精度和處理缺失數據的能力。（2）普遍適用性：這4 種算法是機器學習中最常用的算法，被廣泛應用于各類分類和回歸任務，具有較強的泛化能力。（3）性能穩定性：這4 種算法在處理實際數據時表現出良好的性能穩定性，能夠適應不同數據的復雜性和維度，并且在提高模型預測準確性方面具有顯著優勢。（4）參數調優靈活性：這4 種算法均提供了豐富的參數調節機制，能夠通過調節參數進一步優化模型性能，滿足特定要求。通過對這4 種算法的選擇和對比，本研究不僅可以深入理解不同算法的適用場景，還能通過對比找到最適合當前任務的最佳模型。這種組合式的算法選擇有助于提高預測的準確性和模型的魯棒性[19]。本研究結果顯示，預測模型中XGBoost 模型預測性能最佳，R2（0.808）最高的同時MAE（7.644）、RMSE（10.808）最低。相對于其他3 種算法，XGBoost 模型可能具有如下優勢：（1）其精準的殘差優化機制能適配藥動學的復雜非線性；（2）其正則化與高效計算能力保障了模型在小樣本下的泛化能力；（3）其決策樹結構使得模型結果相對易于理解和解釋。

3.2 影響度洛西汀血藥濃度的因素分析

本研究采用SHAP 方法對篩選出的最優模型的特征進行解釋，以獲取變量的相關性和趨勢，增加特征的可解釋性。特征重要性排序結果顯示，年齡是影響度洛西汀血藥濃度的重要因素之一。這與藥物在老年人體內的消除過程減慢，導致血藥濃度升高的觀點相一致[20]。一般認為，隨著年齡的增長，肝臟體積縮小、血流量下降、清除能力下降、細胞色素P450（cytochromeP450，CYP）減少、腎臟和免疫功能下降、心輸出量減少等諸多生理因素導致藥物血藥濃度升高[21]。BMI 對度洛西汀血藥濃度影響大可能與肥胖患者體表面積大、肝臟血流量大、清除速率快從而導致藥物血藥濃度降低有關[22]。本研究結果顯示，民族對度洛西汀血藥濃度也有一定影響，但由于本研究缺少患者基因多態性的數據信息，因此，因種族造成的血藥濃度差異仍有待進一步研究。度洛西汀和奧氮平主要經肝藥酶CYP1A2 和CYP2D6 代謝，在體內生物轉化過程中存在相互競爭的關系，因此，度洛西汀聯用奧氮平+輔助睡眠藥物時，會使患者體內度洛西汀的血藥濃度升高。合并疾病方面，由于抑郁癥合并高血壓患者常用比索洛爾、美托洛爾等β受體阻滯劑進行降壓治療，相關藥動學研究表明，度洛西汀與β受體阻滯劑存在相互作用，兩者均通過肝藥酶CYP2D6 進行代謝，兩藥聯用時，度洛西汀能夠顯著抑制美托洛爾的代謝[23]。也有動物實驗表明，度洛西汀和普萘洛爾聯用會抑制度洛西汀的代謝，導致度洛西汀血藥濃度升高[24]。肝、腎功能對度洛西汀血藥濃度也有一定影響，可能與度洛西汀主要通過肝臟代謝、腎臟排泄有關；當肝腎功能異常時，藥物代謝和清除速率下降，體內血藥濃度會升高。

3.3 本研究的局限性

本研究具有一定局限性：（1）新疆少數民族人口眾多，其中以維吾爾族人口最多，維吾爾族人群擁有西部歐亞特定單倍群的比例為42.6%[25]，遺傳背景與漢族人群有所不同，但本研究未將代謝基因型納入變量進行考慮；（2）本研究為單中心研究，所得結論有待后續進行大規模、多中心的臨床試驗驗證。

綜上所述，4 種模型中XGBoost 模型預測度洛西汀血藥濃度的預測性能最佳，BMI和年齡對度洛西汀血藥濃度的影響較大。

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（收稿日期：2024-09-06 修回日期：2025-01-11）

（編輯：舒安琴）