雷沙吉蘭對帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的療效觀察

[摘" "要]" "目的：探討雷沙吉蘭對帕金森病（Parkinson？蒺s disease， PD）患者凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait， FOG）的改善作用。方法：對符合入組的患者予雷沙吉蘭1 mg/d口服，在服藥前及服藥后4、8、12周分別進行多個量表的評估，對比治療前后的主要療效指標：新凍結(jié)步態(tài)問卷（new freezing of gait questionnaire， NFOG-Q）、起立行走計時測試（timed up and go test， TUG）量表，以及次要療效指標：簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination， MMSE）量表、國際運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病綜合評分（Movement Disorder Society-unified Parkinson’s disease rating scale， MDS-UPDRS）量表第Ⅱ和第Ⅲ部分、PD患者的生活質(zhì)量問卷39項（PD questionnaires-39， PDQ-39）、Berg平衡量表（Berg balance scale， BBS）、平衡自信（activities-specific balance confidence， ABC）量表、漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17， HAMD-17）、HAMD-14。結(jié)果：接受雷沙吉蘭治療的患者在服藥后4、8、12周，NFOG-Q評分和TUG顯著下降（P＜0.01）。且隨著服藥4、8、12周的時間變化雷沙吉蘭有持續(xù)性的改善趨勢。患者服藥前及服藥后12周MDS-UPDRS-Ⅱ量表第Ⅱ和第Ⅲ部分、PDQ-39評分、MMSE評分、BBS、ABC量表評分比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。在PD Hoehn-Yahr（H-Y）分期2～3期患者的NFOG-Q評分改善較H-Y分期4期患者明顯（P＜0.05）。結(jié)論：雷沙吉蘭可改善PD患者的FOG，同時提高了PD患者的活動能力、步態(tài)平衡、認知和生活質(zhì)量；雷沙吉蘭對早中期PD患者的FOG治療效果較晚期患者更明顯。

[關(guān)鍵詞]" "帕金森病；凍結(jié)步態(tài)；雷沙吉蘭；Hoehn-Yahr分期

[中圖分類號]" "R742.5" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2025）01-0057-05

帕金森病（Parkinson？蒺s disease， PD）是一種常見的與年齡相關(guān)的進行性神經(jīng)退行性疾病，65歲以上人群患病率為1%～2%，85歲以上為3%～5%[1]。凍結(jié)步態(tài)（freezing of gait， FOG）是PD中晚期的一種典型的步態(tài)異常，表現(xiàn)為突發(fā)性和一過性的無法前行，似雙足凍結(jié)在地面，通常在起步、轉(zhuǎn)身，在經(jīng)過狹窄的地方時發(fā)作。研究[2]顯示，21%～27%的PD患者早期會出現(xiàn)FOG，到晚期這一比例可高達80%。FOG是PD患者最主要的殘疾因素，PD合并FOG的治療具有挑戰(zhàn)性，目前尚無普遍接受的方法。雷沙吉蘭作為第2代選擇性單胺氧化酶B抑制劑（monoamine oxidase-B inhibitor， MAO-BI）可以通過阻止腦內(nèi)多巴胺的降解從而增加紋狀體內(nèi)多巴胺水平，其能改善患者的運動癥狀。在TEMPO和PRESTO研究[3-5]均顯示一部分參與者服用雷沙吉蘭治療后FOG有改善，但亦有參與者在治療后FOG加重。這些發(fā)現(xiàn)提示亞組對雷沙吉蘭治療有特異性反應的可能性。本研究通過12周時間，獲取添加雷沙吉蘭對PD合并FOG治療的臨床資料，在試驗終點評估并收集臨床療效。與基線數(shù)據(jù)進行對比，驗證聯(lián)合輔助雷沙吉蘭治療能否發(fā)揮有效的臨床效果。

1" "對象和方法

1.1 " 研究對象" "收集2022年10月—2023年12月在南通大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的PD伴FOG患者。納入標準：（1）符合國際運動障礙協(xié)會（Movement Disorder Society， MDS） PD診斷標準的原發(fā)性PD患者，由2名主治及以上神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師診斷；（2）年齡30～85歲，性別不限；（3）完整的步態(tài)軌跡評估證實存在FOG；（4）左旋多巴劑量≥200 mg/d，穩(wěn)定治療＞6周，F(xiàn)OG仍然持續(xù)存在；（5）PD Hoehn-Yahr（H-Y）分期2～4期；（6）2個月內(nèi)未接受過MAO-BI的治療；（7）簽署知情同意書。排除標準：（1）非典型帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征；（2）合并嚴重高血壓、心腦血管疾病、精神疾病、癲癇、嚴重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、嚴重智力損害患者；（3）妊娠。按標準篩選獲得83例患者，其中因非研究因素剔除4例，并按患者意愿分為用藥組（n=44）和對照組（n=35）。本研究獲得南通大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（批號：2023-K014-01）。

1.2" "研究方法

1.2.1" "臨床資料收集" "收集符合入組患者的病史，包括患者的一般情況、PD病程、FOG病情和用藥治療史。

1.2.2" "量表評估" "（1）新凍結(jié)步態(tài)問卷（new freezing of gait questionnaire， NFOG-Q）：篩查FOG的出現(xiàn)、嚴重程度以及對患者生活的影響；（2）起立行走計時測試（timed up and go test， TUG）量表：評價患者的運動功能及預測患者獨自外出的安全性；（3）簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination， MMSE）量表：使用最廣泛的認知缺損篩選工具之一；（4）國際運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病綜合評分（Movement Disorder Society-unified Parkinson？蒺s disease rating scale， MDS-UPDRS）量表第Ⅱ部分：評估患者日常生活運動癥狀；（5）MDS-UPDRS量表第Ⅲ部分：評估患者運動功能；（6）PD患者的生活質(zhì)量問卷39項（PD questionnaires-39， PDQ-39）：反映在過去1個月之內(nèi)PD患者的生活質(zhì)量情況；（7）Berg平衡量表（Berg balance scale， BBS）：綜合性平衡功能檢查量表；（8）平衡自信（activities-specific balance confidence， ABC）量表：用于評估患者的平衡自信和跌倒恐懼；（9）漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17， HAMD-17）：是臨床常用的評估抑郁狀態(tài)的量表；（10）HAMD-14：可較好地反映焦慮癥狀的嚴重程度。記錄兩組患者服藥前和服藥后4、8、12周各量表評分。

1.2.3" "用藥方法" "用藥組患者在不改變原有治療方案的基礎(chǔ)上增加口服甲磺酸雷沙吉蘭（齊魯制藥有限公司，1 mg/片，批號：H20213529）1 mg/d，對照組患者不改變原有治療方案。

1.3" "統(tǒng)計學方法" "采用SPSS 26.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以■±s表示，計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示。采用配對t檢驗分析服藥后4、8、12周各量表的評分與用藥前量表評分的差異，采用成組t檢驗分別分析不同性別、年齡、H-Y分期患者用藥12周與用藥前各量表評分的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組基本資料比較" "兩組患者基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 " 兩組治療后效果比較" "對照組患者在基線評估（服藥前）后維持原治療方案，4周后各量表與服藥前相比差異無統(tǒng)計學意義；8周后PDQ-39評分增加，BBS評分較服藥前減小（P＜0.05）；12周后NFOG-Q、PDQ-39增加，BBS、ABC量表評分減小（P＜0.05），TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、MMSE、HAMD-14、HAMD-17評分與服藥前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。用藥組治療12周后，NFOG-Q、TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39、BBS、ABC量表、MMSE評分所代表的臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)（均P＜0.05），而HAMD-14、HAMD-17評分與服藥前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者在服藥后4、8、12周NFOG-Q、TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39、BBS、ABC量表、MMSE評分差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3" "用藥組不同性別服用雷沙吉蘭前后各評分比較" "將用藥組患者按照性別分組，兩組患者在服藥12周后NFOG-Q、TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39評分均較服藥前減小（均P＜0.05），BBS、ABC評分較服藥前增加（P＜0.05），而MMSE、HAMD-17量表、HAMD-14量表評分變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在不同性別患者中服用雷沙吉蘭后各項評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均Pgt;0.05），見表3。

2.4" "用藥組不同年齡患者服用雷沙吉蘭前后各評分的比較" "將用藥組患者分為≤70歲（21例）組和＞70歲（23例）組，兩組患者在服藥12周后FOG-Q、NFOG-Q、TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39評分均較服藥前減小（均P＜0.05），BBS、ABC評分較服藥前增加（P＜0.05）。而HAMD-17量表、HAMD-14量表評分的變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。MMSE量表評分在≤70歲組中服藥后增加（P＜0.05），而＞70歲組變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。≤70歲患者在雷沙吉蘭治療后MMSE評分的改善優(yōu)于＞70歲者（P＜0.05），見表4。

2.5" "用藥組不同H-Y分期患者服用雷沙吉蘭前后各評分的比較" "將用藥組患者分為早中期組（H-Y分期2～3期）和晚期組（H-Y分期4期）。兩組患者服藥12周后FOG-Q、NFOG-Q、TUG、MDS-UPDRS-Ⅱ量表、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39評分均較服藥前減小（均P＜0.05），MMSE、BBS評分較服藥前增加（P＜0.05），而HAMD-17量表、HAMD-14量表評分變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ABC評分在早中期PD患者中服藥后增加（P＜0.05），而在晚期PD患者中變化無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在雷沙吉蘭治療后，NFOG-Q評分的改善在早中期患者優(yōu)于晚期患者（P＜0.05），見表5。

3" "討" " " 論

FOG是臨床上最常見的一種步態(tài)障礙，約80%的PD患者到中、晚期會出現(xiàn)FOG[6-7]。發(fā)生FOG后，患者不但運動功能及自理能力顯著降低，還會引起焦慮、抑郁和社交障礙等，嚴重影響其生活質(zhì)量[8]。I.SHOULSON等[9]發(fā)現(xiàn)，司來吉蘭可以減緩運動功能減退，降低FOG的發(fā)生率。雷沙吉蘭作為二代MAO-BI，對PD運動癥狀改善效果優(yōu)于司來吉蘭[10]。但目前包括TEMPO和PRESTO在內(nèi)的多項改善FOG的臨床試驗結(jié)果仍具有矛盾性[3-5]，雷沙吉蘭對FOG的療效值得進一步研究。

N.GILADI等[11]研究發(fā)現(xiàn)PD患者服用雷沙吉蘭治療10周后FOG改善了1.17分。F.CIBULCIK等[12]在PD合并FOG患者原有治療方案的基礎(chǔ)上添加雷沙吉蘭，3個月后FOG-Q評分較治療前下降2.7分，且FOG-Q評分變化有顯著的時間效應。本研究中，對照組維持原治療方案12周后NFOG-Q評分上升，4周及8周后差異雖無統(tǒng)計學意義，但隨著時間的變化NFOG-Q評分呈逐漸上升的趨勢。用藥組患者服藥12周后NFOG-Q評分、TUG有顯著改善，且在4、8、12周后均呈好轉(zhuǎn)趨勢。結(jié)果提示雷沙吉蘭在附加給藥方案中能顯著改善FOG，且隨著服藥時間的延長，其對FOG有持續(xù)改善的趨勢。

一項的薈萃分析[13]顯示與安慰劑相比，雷沙吉蘭顯著改善了PD患者的MDS-UPDRS-Ⅱ和MDS-UPDRS-Ⅲ評分。日本一項臨床試驗[14]提示雷沙吉蘭可以通過改善MDS-UPDRS-Ⅱ、MDS-UPDRS-Ⅲ從而改善PDQ-39評分。F.CIBULCIK等[12]在原有治療方案的基礎(chǔ)上添加3個月的雷沙吉蘭治療后MDS-UPDRS-Ⅲ評分下降4.4分，且MDS-UPDRS-Ⅲ評分的變化與FOG-Q評分之間存在顯著的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，對照組在基線評估12周后PDQ-39量表、BBS、ABC量表評分均明顯加重，且在4、8、12周后有逐漸加重趨勢。用藥組患者的MDS-UPDRS-Ⅱ、MDS-UPDRS-Ⅲ量表、PDQ-39量表、BBS、ABC量表、MMSE量表評分在服藥12周后的評分均較服藥前有好轉(zhuǎn)，且在4、8、12周后有持續(xù)改善趨勢。由此可見，雷沙吉蘭可以改善PD患者的日常生活能力、運動能力、步態(tài)平衡、認知和生活質(zhì)量。

MAO-BI對PD患者的抗抑郁作用在疾病的早期階段有效[15]，PD抑郁的嚴重程度可能會影響雷沙吉蘭的療效，而本研究納入伴FOG的PD患者，雖然有充分的證據(jù)將焦慮與FOG的嚴重程度增加聯(lián)系起來[16]，但目前并沒有證據(jù)支持雷沙吉蘭可以直接改善焦慮，本研究顯示兩組患者治療前后HAMD-17評分、HAMD-14評分差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究中，用藥組性別亞組各項評分的比較差異均無統(tǒng)計學意義；年齡亞組比較MMSE改善差異有統(tǒng)計學意義，提示年輕患者使用雷沙吉蘭改善認知障礙效果更好，PD患者年齡越小認知功能損害越輕[17]。在H-Y分期亞組中，PD患者NFOG-Q評分的改善早中期優(yōu)于晚期，提示在疾病早期開始使用雷沙吉蘭可能對FOG的獲益更加明顯，隨著服藥時間的延長獲益進行性增加，提示雷沙吉蘭可以減緩病情發(fā)展。雷沙吉蘭作為MAO-BI藥效發(fā)揮需要多巴胺的存在，其治療效果取決于PD的嚴重程度，并隨著PD的進展而降低[13]。

綜上所述，雷沙吉蘭可一定程度改善PD患者的FOG，并同時改善其活動能力、步態(tài)平衡、認知和生活質(zhì)量；性別和年齡與FOG治療效果無明顯相關(guān)性；雷沙吉蘭對早中期PD患者的FOG治療效果較晚期患者更明顯，藥物安全性較高。

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[收稿日期] 2024-10-16