耳念珠菌研究熱點的可視化分析

摘要：目的 "運用文獻計量學工具分析耳念珠菌的研究熱點和前沿，為今后的研究提供參考。方法 "從Web of Science核心合集（WOSCC）中篩選2009-2022年關于耳念珠菌的文獻，利用CtieSpace軟件對該領域的國家、機構、作者、文獻、關鍵詞進行可視化分析。結果 "共納入耳念珠菌相關文獻1042篇，文獻數量呈逐年增加趨勢，美國是這一領域最有影響力的國家。美國Centers for Disease Control and Prevention和荷蘭Canisius Wilhelmina Hospital機構的論文數量并列第一。Meis JF發表的相關文獻最多。一段時間以來，“antifungal resistance”“Candida albican”“identification”一直是該領域的研究熱點，“United States”和“antifungal activity”是近年來的研究熱點。結論 "近十年來隨著耳念珠菌的研究熱點從鑒定方式、消毒隔離逐漸轉變到耐藥機制和抗真菌藥物的研究，并且隨著多重耐藥耳念珠菌的相繼報道，仍將為未來的研究的熱點和難點。

關鍵詞：耳念珠菌；CiteSpace；可視化分析

中圖分類號：R519.3 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.02.005

文章編號：1006-1959（2025）02-0033-08

Visual Analysis of Research Hotspots of Candida Auris

SHENG Hua1， FENG Chengyi2， ZHANG Liwei2， DI Jia2， JIANG Shufang2

（Department of Neurosurgery1， Infection Management Office2， Changzhou First People's Hospital，

Changzhou 213003， Jiangsu， China）

Abstract： Objective "To analyze the research hotspots and frontiers of Candida auris by using bibliometric tools， so as to provide reference materials for future research. Methods "The literature on Candida auris from 2009 to 2022 was screened from the Web of Science Core Collection （WOSCC）， and CtieSpace software was used to visualize the countries， institutions， authors， literature and keywords in this field. Results "A total of 1042 literatures related to Candida auris were included， and the number of literatures showed an increasing trend year by year. The United States was the most influential country in this field. Centers for Disease Control and Prevention in the United States and Canisius Wilhelmina Hospital in the Netherlands ranked first in the number of papers. Meis JF had published the most relevant literature. For some time， “antifungal resistance” “Candida albican” and “identification” had been the research hotspots in this field， and “United States” and “antifungal activity” had been the research hotspots in recent years. Conclusion "In the past decade， the research focus of Candida auris "has gradually changed from identification methods， disinfection and isolation to drug resistance mechanism and antifungal drugs. With the successive reports of multi-drug resistant Candida auris， it will still be a hot and difficult research in the future.

Key words：Candida auris; CiteSpace; Visual analysis

耳念珠菌（Candida auris）是一種新興的致病性真菌，近年來，非白色念珠菌檢出明顯增多，而在這其中，耳念珠菌對大多數抗真菌藥物耐藥的特性使其成為其中重要菌種之一[1，2]。2009年耳念珠菌在日本首次報道后[3]，在短短十多年的時間里，它已經席卷了除南極洲以外的六大洲的40多個國家[4]。這是由于耳念珠菌感染可發生于所有年齡段的人，并且老年人最常見[5]。雖然耳念珠菌最早發現于外耳道，但它也可以長期定植于皮膚表面[6]，同時它可以在醫療機構設備設施表面存活2周，并對常見消毒劑有較高的耐受性，在醫院內容易引起院內傳播，導致院內感染暴發[7，8]。而對于耳念珠菌的診治也很困難，主要因為它可以很快對抗真菌藥物產生耐藥性，這也導致感染后難以治愈[9]。綜上所述，耳念珠菌的這些特征決定了如果其在全球范圍內傳播，將不可避免地對全球公共衛生構成嚴重威脅。雖然近年來研究者對耳念珠菌領域的關注越來越多，但文獻中仍缺乏全面的科學計量學分析。科學計量分析可以對文獻研究的動態進行定性和定量評估。通過識別相關節點并從中提取有用信息，幫助學者快速把握特定研究領域的研究熱點和發展趨勢[10]。本文利用CiteSpace6.1.R3軟件[11，12]對耳念珠菌領域的研究熱點進行統計分析，通過可視化圖譜獲得研究結果，明確研究前沿，預測未來研究方向。期望為該領域的研究人員提供參考資料，共同探索未來的研究方向。

1資料與方法

1.1數據來源 "文獻檢索自Web of Science（WOS）核心合集數據庫。搜索公式設為TS=（Candida auris），將時間跨度設定為2009-2022年。文獻類型選擇為“文章或綜述”。所有檢索到的數據均以“全記錄純文本格式”下載。為確保研究質量，僅納入了原創文章和綜述，排除了所有其他來源類型后共檢出1295篇文獻，然后剔除掉253篇會議摘要、更正、撤回等文獻，最終納入1042篇文獻進行計量分析。

1.2數據處理 "本研究使用CiteSpace 6.1.R 3軟件進行數據處理，參數設置：時間跨度為2009-2022年，1年為一個時間段。節點類型選擇作者、機構、國家、關鍵詞、文獻、被引作者進行共現分析。閾值（Top N per Slice）設置為50，以使用Pathfinder裁剪簡化圖形。節點大小表示其出現的頻率，節點間線的粗細表示其連接程度。

2結果

2.1發文量趨勢分析 "本研究共納入1042篇文獻，其中文章829篇，綜述213篇。從圖1可以看出， 2009-2022年，耳念珠菌相關的發文量呈逐年上升趨勢，根據增長趨勢可分為兩個階段。2009-2016年處于緩慢增長時期，每年發表論文數量從1篇增加至11篇。2017-2022年為快速增長期，年發文量由45篇增加至255篇。2022年稍有放緩，共發表231篇論文。從以上數據可以初步分析可知，各國已經逐漸重視耳念珠菌的研究。

2.2國家和機構發文分析 "共納入文獻1042篇，來自88個國家、810個機構。美國發表的文獻最多，為405篇，其次是印度（133篇）和英國（90篇）。發文量最多的機構為美國Centers for Disease Control and Prevention和荷蘭Canisius Wilhelmina Hospital并列，均發文56篇。排名前10位的研究機構分別來自美國（4家）、印度（2家）、荷蘭（2家）、英國（1家）和巴西（1家），可見耳念珠菌在這些國家的重要性。如圖2和圖3所示，每個圓代表一個國家，圓的大小表示這個國家的出版物產出。圓圈之間的線表示國家之間的合作，線越寬表示國家之間的合作越緊密。許多國家和機構表現出積極的合作，如德國、匈牙利、荷蘭、奧地利和土耳其，Canisius Wilhelmina Hospital和University Delhi。

2.3作者發文分析 "從表1可以看出，發表文章最多的是Meis JF（48篇，4.61%），其次是Lockhart SR（40篇，3.84%）和Chowdhary A（35，3.36%）。圖4為作者發文共現網絡，每個圓代表一個特定的作者，圓之間的連線代表作者之間合作的關系緊密程度。從圖中可以看出，本領域有幾大研究團隊，以Meis JF和Lockhart SR為首，與其他團體也有一定程度的交流。但是雖然參與本研究的作者很多，但圖中只有少數大節點，這說明大多數作者對耳念珠菌的研究還只是淺嘗輒止。

2.4關鍵詞分析 "關鍵詞的選擇是從文獻的標題和摘要中提取出來的，合理描述了研究熱點，可以用以清楚地了解研究現狀。中心性反映了研究對象在整個研究領域中的影響力，中心度超過0.1的節點稱為關鍵節點。從圖5和表2可以看出，出現頻率排名前3位的詞是“antifungal resistance”“Candida albican”和“identification”。中心度排名前3位的詞為“Candida albican”“broad spectrum antifungal”和“invasive candidiasis”。可見耳念珠菌的耐藥性、抗菌譜及鑒定方法是研究的重點。

2.5關鍵詞時間線圖分析 "對檢索到的關鍵詞進行聚類分析，將意義相近的關鍵詞歸為一“簇”，也稱為聚類。選取最具代表性的關鍵詞作為該簇的標簽，繪制成時間軸圖，從而直觀反映不同聚類的時間演化過程，如圖6。模塊值（Modularity）和平均輪廓值（Silhouette）是度量集群是否可信的指標。模塊值一般認為大于0.3表示聚類結構顯著，平均輪廓值若大于0.5，則聚類合理；若顯著性大于0.7，則聚類有說服力。從圖6可以看出，縱軸為聚類類別，橫軸為時間，Silhouette值為0.7752，Modularity值為0.5139，說明聚類是有說服力的。由此可以看出耳珠菌的研究方向大致可分為包括尼可霉素Z（Nikkomycin Z）、兩性霉素B（Amphotericin B）、銀納米離子（Silver nanoparticles）、感染控制（Infection control）、侵襲性念珠菌（Invasive candidiasis）等12個聚類，每個聚類在2016年以后進入加速研究期。從簇標簽可以看出耳念珠菌的侵襲性、抗真菌耐藥性和感染控制貫穿其研究的始終。

2.6關鍵詞突現分析 "關鍵詞突發性是指某一特定關鍵詞在一定時期內被引頻次的激增，反映了研究熱點的變化，也可以代表當前某一研究領域的思維狀態[13]。年份代表特定關鍵詞首次出現的時間，Strength代表突現的強度。突現強度越高，說明該時期研究熱點越高。Begin和End表示作為研究前沿的特定關鍵詞的開始和結束年份。如圖7所示，Candida haemulonii和identification是最早出現的詞，它們的流行在6年后結束。在研究中期，“clonalstrain”“India”和“United States”是文獻中的熱爆發詞。“nanoparticle”和“antifungal activity”等熱點詞匯是最新的熱點詞匯。可見，從早期菌株的鑒定到中期菌株的菌株基因溯源再到最后的治療，研究熱點的變化符合流行病學的特點。

3討論

雖然耳念珠菌感染呈聚集性暴發流行趨勢，但近年來總體病例數持續上升。在美國，耳念珠菌皮膚定植病例幾乎增加了兩倍，從2020年的1310例增至2021年的4041例，耳念珠菌的侵襲性臨床感染數量也急劇增加，從2020年的756例增至2021年的1471例，幾乎翻了一番[14]。在中國，截至2023年12月，耳念珠菌也已傳播至10個省份[15]。這個新出現的人類真菌病原體耳念珠菌已成為對公眾健康的嚴重威脅。

耳念珠菌研究熱點的變化可分為3個階段。第一階段為耳念珠菌研究的早期階段，該階段沒有明顯的熱點關鍵詞，可能的原因是2004-2015年在四大洲的15 271株分離株中，只有4株為耳念珠菌[16]。研究人員對這一新病原體的探索尚處于早期階段，以當時的檢測設備水平，耳念珠菌很容易被誤診為其他種類的希木龍念珠菌[17]。這也導致了現階段樣本和臨床病例數量較少，直到2015年美國出現該真菌報告，才引起了全世界的關注[18]。

第二階段為2016-2019年，“MALDI-TOF MS”“antifungal resistance”“disinfectant”為當時的研究熱點。準確鑒定病原體是治療感染性疾病的前提。MALDI-TOF MS這一熱點詞全稱為基質輔助激光解析電離飛行時間質譜，當時美國CDC推薦使用該技術對耳念珠菌進行準確的鑒定。這項技術具有較高的特異性和敏感性，準確率超過93%。但由于其必須建立在純培養的基礎上，因此在實際應用中不能作為通用的實驗室診斷方法[18]。而基于內部轉錄間隔區（ITS）和28S rDNA D1/D2區域的序列分析和鑒定，可快速實現耳念珠菌的準確鑒定[19]。作為公共衛生防控的一部分，全基因組測序（WGS）在耳念珠菌檢測中也發揮了重要作用。研究人員通過基因組分析揭示了耳念珠菌的四個不同進化分支。按親緣關系可分為南亞（印度、馬來西亞、科威特、巴基斯坦）支、南非支、南美（委內瑞拉）支、東亞（日本、韓國）支[20]。2019年，有伊朗學者提出了伊朗的第5個分支[21]，并且相似度高的毒株可在多個地理區域獨立出現[22]。2022年，荷蘭學者通過全基因組測序證實了第5分支的存在[23]。抗真菌藥物耐藥性是這個階段第二熱點關鍵詞，只有了解臨床病原微生物的耐藥機制才是治療的關鍵。目前抗真菌藥物種類較少，常用的抗真菌藥物主要分為三大類：唑類、多烯類和棘白菌素類。Chowdhary A等[24]報道，350株印度菌株中90%對氟康唑耐藥，8%對兩性霉素B耐藥，2%對棘白菌素耐藥，25%表現出多重耐藥。耳隱球菌對唑類藥物的耐藥機制主要包括ERG11的錯義突變或過表達[25]、外排泵的作用[26]、TAC1B突變[27]、獲得5號染色體[28]、Hsp90的作用[29]和生物膜的形成[30]。耳念珠菌對多烯類藥物的耐藥機制是麥角甾醇功能的紊亂[31]。耳念珠菌對棘白菌素類的耐藥機制主要是β-（1，3）-d-葡聚糖合成酶基因FKS1和FKS2突變所致[32]。同時，最近的一項體外研究表明[33]，無論使用哪種抗真菌藥物，耳念珠菌都具有快速適應藥物并產生耐藥機制的特點，這對臨床治療帶來了嚴峻挑戰。因此，這對耳念珠菌的防控提出了更高的要求。雖然確切的傳播方式尚未確定，但研究表明其極有可能通過接觸傳播[34]。所以消毒也是這個階段的熱點詞。醫務人員應嚴格遵守手衛生習慣，避免院內交叉感染。一項研究表明[35]，耳念珠菌可以在物體表面存活14天并對季銨鹽消毒劑具有強大的耐受性。相比之下，次氯酸鈉、過氧乙酸和過氧化氫已被實驗證明可以有效殺滅耳念珠菌[36]。同時，含碘清潔劑和氯己定也能有效清除皮膚上定植的耳念珠菌[37]。對于多重耐藥耳念珠菌，最近的研究表明[38]，納米銀顆粒可以有效地破壞其生物膜，從而將其從環境中清除。

第三階段為2020年至今，以美國和抗真菌活性為熱點。2020年，紐約州報告了共248例耳念珠菌感染臨床病例，該州是美國耳念珠菌感染最嚴重的州[39]。2021年，美國佛羅里達州的一家醫院ICU也報告了耳念珠菌的暴發[40]。考慮到這些感染患者在ICU的住院時間，COVID-19感染可能間接增加耳念珠菌的易感性。關于耳念珠菌的毒力研究，Romera D等[41]在2020年使用Galleria mellonella模型得出結論，耳念珠菌的毒力比白色念珠菌更強。因此，耳念珠菌的臨床治療也是這一時期研究者關注的熱點。Fuchs F等[42]在2021年選取了來自5個不同遺傳分支的35份耳念珠菌樣本進行抗真菌藥物測試，得出結論，與兩性霉素B和阿尼芬凈相比，硝基唑啉是治療耳念珠菌尿路感染的有效抗真菌藥物。Bentz ML等[43]研究表明，尼可霉素Z對部分（而非全部）耳念珠菌分離株具有體外活性。因此，為了應對未來耳念珠菌可能的暴發流行，抗真菌藥物的研究仍是熱點。近年來，耳念珠菌感染在世界各地均有報道，臨床分離的大多數耳念珠菌呈多重耐藥，但我國發現的部分耳念珠菌臨床分離株對抗真菌藥物高度敏感，因此并非都具有高致病性[44，45]。

本研究使用CiteSpace軟件的共現和共被引分析方法對耳念珠菌進行文獻計量學分析和可視化，希望通過對于耳念珠菌領域的發展和前沿趨勢的梳理，為該領域的研究者們提供參考和新的思路。本研究發現，近十年來隨著耳念珠菌在世界各地的廣泛報道，引起了全球醫療機構的重視，耳念珠菌的研究熱點從鑒定方式、消毒隔離逐漸轉變到耐藥機制和抗真菌藥物的研究，并且隨著多重耐藥耳念珠菌的相繼報道，該熱點將在未來持續。本研究也存在一定局限性：首先，由于軟件的限制，本研究只分析了WOS庫中的文獻；其次，雖然進行了人工篩選，但由于匯集了一些相似的關鍵詞，可能存在一些選擇偏倚。

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收稿日期：2024-02-01；修回日期：2024-03-11

編輯/王萌