厚樸酚固體分散體對犢牛生長性能、血清抗氧化能力和腸道微生物的影響

摘 要：

旨在研究厚樸酚固體分散體對犢牛生長性能、血清抗氧化能力和腸道微生物的影響。本研究利用反溶劑共沉淀法，以醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS-LF）為載體，厚樸酚和載體的比例為2∶8，制備厚樸酚固體分散體；試驗選用體況相近的健康30日齡荷斯坦犢牛15頭，隨機分為3組，每組設5個重復，其中對照組（CON組）飼喂巴氏殺菌乳，試驗組（MAG組、ASD組）分別飼喂添加150 mg·d-1厚樸酚（MAG）和750 mg·d-1厚樸酚固體分散體（ASD）的巴氏殺菌乳，分別在試驗第0、30天測定犢牛體重，計算平均日增重；在試驗第30天，收集直腸糞便檢測腸道微生物，頸靜脈采血并分離血清，ELISA法測定抗氧化能力。結果顯示，成功制備了厚樸酚固體分散體，且厚樸酚以無定形態分散于載體中；厚樸酚固體分散體可顯著提高犢牛末重和平均日增重（Plt;0.05），顯著降低MDA含量（Plt;0.05），顯著提高SOD、GSH-Px、CAT活性和T-AOC（Plt;0.05），顯著提高厚壁菌門和放線菌門相對豐度（Plt;0.05），顯著降低變形菌門相對豐度（Plt;0.05），顯著提高Chaol指數、Observed_otus（觀測特征數）、Shannon指數和Simpson指數（Plt;0.05），且作用優于厚樸酚原料藥。綜上，給犢牛添加750 mg·d-1厚樸酚固體分散體能夠提高犢牛生長性能，增強血清抗氧化能力，提高有益菌豐度，降低有害菌豐度，增加腸道菌群多樣性，改善犢牛腸道菌群的組成。

關鍵詞：

厚樸酚固體分散體；犢牛；生長性能；血清抗氧化能力；腸道微生物

中圖分類號：S853.732

文獻標志碼：A """"文章編號： 0366-6964（2025）02-0943-10

收稿日期：2024-03-14

基金項目：國家自然基金面上項目（32172898）；河北省自然科學基金資助項目（C2022204215）；河北省現代農業產業技術體系專項資金（HBCT2024240207；HBCT2024250206）

作者簡介：張 雨（2000-），男，河北唐山人，碩士，主要從事中藥藥理與中獸藥現代化研究，E-mail： 18231536838@163.com

*通信作者：趙興華，主要從事中獸醫相關研究，E-mail： xianzhaoxinghua@163.com

Effects of Magnolol Solid Dispersion on Growth Performance， Serum Antioxidant Capacity and Intestinal Microbiome of Calves

ZHANG" Yu， WANG" Qiru， SHI" Xinchao， GUO" Ziming， HE" Xin， ZHANG" Tie， ZHAO" Xinghua*

（College of Veterinary Medicine （Traditional Chinese Veterinary Medicine）， Hebei Agricultural

University， Baoding 071000， China）

Abstract：

The purpose of the study was to investigate the effects of magnolol solid dispersion on growth performance， serum antioxidant capacity and gut microorganism of calves. Using the antisolvent co-precipitation method， a solid dispersion of magnolol was prepared using hydroxypropyl acetate methylcellulose succinate as the carrier， with a ratio of 2∶8 between magnolol and the carrier. Fifteen healthy 30 day old Holstein calves with similar physical conditions were randomly divided into 3 groups with 5 replicates in each group. The control group （CON group） was fed pasteurized milk， while the experimental group （MAG group， ASD group） was fed pasteurized milk with 150 mg·d-1 magnolol and 750 mg·d-1 solid dispersion of magnolol. The weight of the calves was measured on day 0 and 30 of the experiment， and the average daily weight gain was calculated. On the 30th day of the experiment， rectal feces were collected to detect gut microorganism， jugular vein blood was collected and serum was separated， and antioxidant capacity was measured using ELISA. The characterization results showed that the solid dispersion of magnolol was successfully prepared， and magnolol was dispersed in an amorphous form in the carrier. The pharmacodynamic results showed that magnolol solid dispersion significantly increased final weight and average daily gain of calves （Plt;0.05）， significantly decreased MDA content （Plt;0.05）， and significantly increased SOD activity， GSH-Px activity， CAT activity and T-AOC （Plt;0.05）， significantly increased the relative abundances of Firmicutes and Actinomycetes （Plt;0.05）， significantly decreased the relative abundances of Proteobacteria （Plt;0.05）， and significantly increased the Chaol index， Observed_otus （observed feature number）， Shannon index and Simpson index （Plt;0.05）. The effect of magnold ASD was better than magnolol raw material. The results showed that the supplementation of magnolol solid dispersion at 750 mg·d-1 could improve the growth performance of calves， enhance serum antioxidant capacity， increase the abundance of beneficial bacteria， reduce the abundance of harmful bacteria， increase the diversity of gut microorganism and improve the composition of gut microorganism.

Key words：

magnolol solid dispersion; calf; growth performance; serum antioxidant capacity; gut microorganism

*Corresponding author：" ZHAO Xinghua，E-mail： xianzhaoxinghua@163.com

犢牛腹瀉是一類嚴重影響犢牛生長發育和畜牧養殖業經濟效益的常見疾病，病毒、細菌和寄生蟲等感染性因素以及營養不良和環境變化等非感染性因素均會引起該病發生［1］。該病的主要臨床癥狀表現為腹瀉、脫水、生長不良和酸中毒等。目前犢牛腹瀉主要以抗生素治療為主，但抗生素治療存在耐藥性和藥物殘留等問題［2］，尋找綠色、健康、無殘留“替抗”產品成為研究熱點。厚樸酚（magnolol， MAG）是厚樸（mangnolia officinalis）的主要活性成分之一，通常為白色或棕褐色粉末，具有抗炎、抗氧化、抗菌和抗寄生蟲等功效［3］，但其水溶性極低，約為13.38 μg·mL-1，口服生物利用度只有5%［4］。固體分散體是以一種或幾種高分子聚合物作為載體，將難溶性藥物以無定形態均勻分散在其中形成的分散體系。將固體分散體技術應用于難溶性藥物的開發，可以得到粒徑更小和體內外釋藥性能更佳的藥物固體形態，從而彌補藥物的臨床應用缺陷［5］。目前有關厚樸酚固體分散體在犢牛上的作用效果還未見報道。本研究通過制備并在巴氏殺菌乳中添加厚樸酚固體分散體，研究其對犢牛生長性能、血清抗氧化能力和腸道微生物的影響，為厚樸酚固體分散體在犢牛生產中的應用奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 主要試劑

厚樸酚（純度≥98%，批號：RL20210312）購自西安瑞林生物科技有限公司，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS-LF，批號：0013003）購自信越化學工業株式會社，N， N-二甲基甲酰胺（分析純）購自天津福晨化學試劑有限公司，酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.2 主要儀器

LGJ-18冷凍干燥機，購自北京松源華興科技發展有限公司；TD-3700型X-射線衍射儀，購自丹東通達科技有限公司，DSC 3差示掃描量熱儀購自瑞士Mettler Toledo公司，NovaSeq 6000基因測序儀購自美國Illumina公司，JIDI-20D型離心機購自廣州吉迪儀器有限公司。

1.3 固體分散體的制備及表征

利用反溶劑共沉淀法［6］制備固體分散體，將聚合物HPMCAS-LF溶解在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中配制成100 g·L-1的聚合物溶液，然后將MAG按照與載體比例2∶8充分溶解于10 mL聚合物溶液中，并將該溶液快速注入攪拌的（1 500 r·min-1）反溶劑（0.1 mol·L-1 HCl水溶液）中，得到沉淀物后抽濾；樣品凍干后研磨過80目篩（命名為ASD），置于干燥器中備用。

1.3.1 粉末X射線衍射（PXRD） "使用X-射線衍射儀分析MAG、HPMCAS-LF、MAG和HPMCAS-LF 的2∶8的物理混合物（簡稱PM）以及反溶劑共沉淀法得到的MAG和 HPMCAS-LF 的2∶8樣品（簡稱ASD）。測定條件：Cu Kα輻射1.540 56 ，管電壓為45 kV，管流40 mA，樣品掃描5～35°，掃描步進間距為0.02°，掃描速度為1 s·步-1。

1.3.2 差示量熱掃描（DSC） "將適量樣品粉末（樣品同“1.3.1”）置于鋁坩堝中，測定條件：溫度25～200 ℃，升溫速度為10 ℃·min-1，氮氣保護，氮氣流速為50 mL·min-1。

1.4 實驗動物及分組

試驗在保定市某牧業有限公司進行。選取體重相近（55.32 kg±3.78 kg）、健康的30日齡荷斯坦犢牛15只，隨機分為3組，每組設5個重復，每個重復1頭牛。試驗分組與處理如表1所示，CON 組飼喂巴氏殺菌乳，MAG 組在巴氏殺菌乳中按照150 mg·d -1添加厚樸酚，ASD 組在巴氏殺菌乳中按照750 mg·d -1添加厚樸酚固體分散體（2∶8）（含厚樸酚150 mg）。添加量根據參考文獻［7］換算得出。

1.5 飼養管理

每日08：30和18：30飼喂牛奶時分別添加厚樸酚75 mg和厚樸酚固體分散體375 mg（含厚樸酚75 mg），試驗期間犢牛自由飲水，其他飼養管理措施常規進行。

1.6 生長性能測定

分別在試驗第0和30天稱量犢牛體重，計算平均日增重（ADG）。計算公式：

ADG=（末重-初重）/試驗時間，其中體重單位kg，時間單位d。

1.7 血清抗氧化能力的檢測

試驗第30天，頸靜脈采集血樣約10 mL，靜置3 h，于4 000 r·min -1離心15 min，收集血清，-20 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒，按照說明書進行測定犢牛血清中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性、過氧化氫酶（CAT）活性、總抗氧化能力（T-AOC）。

1.8 腸道微生物檢測

試驗第30天，使用糞便采樣器在犢牛直腸部位人工收集糞樣約5 g，-80 ℃保存，用于腸道菌群檢測。采用CTAB方法［8］對樣本的基因組DNA進行提取，然后對DNA樣品進行PCR擴增，再對PCR產物進行混樣和純化，再經末端修復、加A尾、加測序接頭、純化等步驟完成整個文庫制備工作，最后上機測序。基因組DNA提取、PCR 擴增、構建文庫和測序均由北京諾禾致源科技股份有限公司完成。

1.9 數據分析

利用Excel軟件整理試驗數據，以“x-±s”表示，采用SPSS 25.0對試驗數據進行One-way-ANOVA分析，再用LSD法進行多重比較，當P＜0.05時，表示差異顯著，當P＞0.05時，表示差異不顯著。

2 結 果

2.1 厚樸酚固體分散體的制備及表征

利用反溶劑共沉淀法，以醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS-LF）為載體，厚樸酚和載體的比例為2∶8，制備了粉末樣品。PXRD結果顯示（圖1A），通過用反溶劑共沉淀法制備的粉末樣品中未見明顯MAG的晶體衍射峰；DSC結果顯示（圖1B），通過反溶劑共沉淀法制備的粉末樣品中MAG的熔點峰消失。PXRD結果和DSC結果與文獻［9］中結果一致，說明成功制備了厚樸酚固體分散體。

2.2 厚樸酚固體分散體對犢牛生長性能的影響

厚樸酚固體分散體對犢牛生長性能的影響如表2所示。與CON組相比，ASD組末重和平均日增重均顯著提高（Plt;0.05）；與MAG組相比，ASD組平均日增重顯著提高（Plt;0.05）。

2.3 厚樸酚固體分散體對犢牛抗氧化能力的影響

厚樸酚固體分散體對犢牛抗氧化能力的影響如表3所示。與CON組相比，MAG組SOD活性、GSH-Px活性和T-AOC均顯著提高（Plt;0.05）；與CON組相比，ASD組MDA含量顯著降低，SOD活性、GSH-Px活性、CAT活性和T-AOC均顯著提高（Plt;0.05）。與MAG組相比，ASD組SOD活性、GSH-Px活性和CAT活性顯著提高（Plt;0.05）。

2.4 厚樸酚固體分散體對犢牛腸道微生物的影響

2.4.1 OTU分析

如圖2所示，CON組包含841個OTUs，MAG組包含886個OTUs，ASD組包含1 113個OTUs；其中三者之間的核心OTUs為332個，CON組獨有OTUs為294個，MAG組獨有OTUs為338個，ASD組獨有OTUs為564個。

2.4.2 腸道菌群結構分析

如圖3所示，厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門在 CON 組的占比分別為0.361 6、0.494 4、0.118 5和0.002 8，在 MAG 組的占比分別為0.576 5、0.359 4、0.055 1和0.017 7，在 ASD 組的占比分別為0.667 5、0.273 6、0.016 5和0.019 6。

厚樸酚固體分散體對犢牛腸道菌群的影響如表4所示，與CON組相比，MAG組厚壁菌門和放線菌門相對豐度顯著提高（Plt;0.05），擬桿菌門和變形菌門相對豐度顯著降低（Plt;0.05）；與CON組相比，ASD組厚壁菌門和放線菌門相對豐度顯著提高（Plt;0.05），擬桿菌門和變形菌門相對豐度顯著降低（Plt;0.05）；與MAG組相比，ASD組厚壁菌門相對豐度顯著提高（Plt;0.05），擬桿菌門相對豐度顯著降低（Plt;0.05）。

2.4.3 Alpha多樣性分析

厚樸酚固體分散體對犢牛腸道微生物Alpha多樣性的影響如表5所示，三組的goods_coverage（覆蓋度指數）均接近1，表明本次測序深度合理。與 CON 組相比，MAG組Chaol指數、Observed_otus（觀測特征數）、Shannon指數和Simpson指數均提高，但無統計學差異（Pgt;0.05）；與CON組和MAG組相比，ASD組Chaol指數、Observed_otus（觀測特征數）、Shannon指數和Simpson指數均顯著提高（Plt;0.05）。

2.4.4 Beta多樣性分析

如圖4所示，每個組的微生物群落分別形成聚類簇，三組之間聚類簇存在重疊，但ASD組的微生物群落形成了與其他組明顯分離的聚類簇。

3 討 論

3.1 厚樸酚固體分散體對犢牛生長性能的影響

犢牛剛出生時消化系統發育還不成熟，腸道吸收能力較低且腸道菌群的建立也未完成，容易產生生長遲緩和腹瀉等問題，而犢牛階段的生長發育、健康狀況對日后成年奶牛的產奶量與繁殖性能有著重要影響［10］。厚樸酚作為中藥厚樸的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、提高機體免疫力、促進動物生長以及改善腸道健康等多種藥理活性［11］。田琦［12］發現在基礎日糧中添加0.04%厚樸酚可顯著提高斷奶仔豬1～19與20～35 d的平均日增重，顯著降低1～19、20～35和1～35 d的料重比，繼而提高了斷奶仔豬生產性能。Xie等［13］發現在日糧中添加200和300 mg·kg-1的厚樸酚可顯著提高黃羽肉雞的平均日增重（ADG），顯著降低飼料增重比（F/G），從而提高黃羽肉雞生長性能。Cao等［14］在肉雞日糧中添加含有100 mg·kg-1厚樸酚固體分散體，可以顯著提高15～21日齡肉雞的平均日增重，降低料重比，效果顯著優于相同劑量的厚樸酚。本試驗中，與MAG組相比，在巴氏殺菌乳中添加750 mg·d-1厚樸酚固體分散體可顯著提高犢牛平均日增重，這說明在巴氏殺菌乳中添加適量厚樸酚固體分散體，可以提高犢牛的生長性能，且效果優于相同劑量的厚樸酚原料藥。

3.2 厚樸酚固體分散體對犢牛血清抗氧化能力的影響

維系機體的氧化平衡狀態對機體正常的生理功能是有益的，而一旦自由基未及時清除，氧化平衡被打破，過量的自由基就會改變細胞膜結構，誘導肝臟發生過氧化損傷，繼而導致肝臟功能紊亂，影響機體營養物質代謝［15］。厚樸酚具有顯著的抗氧化能力，能夠降低線蟲體內的活性氧和丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性［16］。Du等［17］在日糧中添加100、200或300 mg·kg-1厚樸酚，結果顯示，隨著飼料中厚樸酚水平的提高，血清和回腸黏膜中MDA含量呈線性降低，血清、空腸和回腸黏膜SOD活性呈線性增加。曹麗萍等［18］發現將山柰酚制成固體分散體，極大地增大了山柰酚的溶解度，進而通過減輕氧化應激、改善膽汁淤積等途徑發揮針對化學性肝損傷的防治作用，其作用優于山奈酚原料藥。童帥［19］發現相比于游離藥物小檗堿，固體分散體能夠顯著提高小檗堿在中性介質中的釋放速率，顯著提高小檗堿在胃和小腸的吸收效率，從而提高小檗堿的口服生物利用度。藥效學試驗結果顯示，相比于游離小檗堿，小檗堿磷脂固體分散體表現出更快的體外釋放、胃腸道吸收，可提高肝組織超氧化物歧化酶（SOD）、還原型谷胱甘肽（GSH）等抗氧化物質水平，降低肝組織丙二醛（MDA）水平。MDA是脂質氧化的產物，可以反應脂質氧化的程度，能夠抑制細胞活性，加劇機體的氧化損傷［20］。SOD是體內清除超氧陰離子自由基的重要因子并參與轉換氧自由基的過氧化物酶，平衡氧化與抗氧化機制，保護細胞免受傷害［21］。血液中GSH-Px活性越高表明動物的抗氧化能力越強，它作為動物機體重要的抗氧化劑和自由基清除劑，可以提高機體免疫力和抗病能力［22］。CAT是動物機體內一種抗氧化酶，能夠清除正常細胞內自由基，是生物防御系統的重要組成成分［23］。T-AOC 可以反應機體抗氧化防御系統的工作狀況［24］。在本試驗中，與MAG組相比，ASD組可顯著提高SOD、GSH-Px和CAT活性。這說明厚樸酚固體分散體可增強犢牛血清抗氧化能力，且效果優于相同劑量的厚樸酚原料藥。

3.3 厚樸酚固體分散體對犢牛腸道微生物的影響

腸道菌群數量龐大種類繁多，是一個相互作用相互競爭的群體。腸道菌群的多樣性反映了腸道環境的健康程度以及抵抗疾病的能力［25］。梅華迪等［26］在飼糧中添加0.04%厚樸酚顯著提高了糞便中乳桿菌屬（Lactobacillus）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和瘤胃球菌屬（Ruminococcus）數量，顯著降低了大腸桿菌（Escherichia coli）數量，說明厚樸酚可以調控微生物菌群結構，有利于促進宿主生長，并對仔豬的腸道健康發揮潛在的積極作用。Cao等［13］制備了厚樸酚固體分散體，該固體分散體穩定性良好，能夠有效改善難溶性活性成分厚樸酚的累積溶出率，并提高了肉雞的口服生物利用度，藥效學試驗結果顯示，在肉雞日糧中分別添加含有100 mg·kg-1厚樸酚的固體分散體和100 mg·kg-1厚樸酚時，厚樸酚固體分散體組的細菌多樣性大于對照組和厚樸酚組，且厚樸酚固體分散體可刺激有益菌的增殖，例如乳桿菌科和雙歧菌科。在腸道菌群的研究中，可以通過OTU數量和Alpha多樣性指數來反應腸道菌群的豐度和多樣性。本試驗通過OTU聚類分析各組特有和共有OTUs數目，結果顯示ASD組OTUs數目大于CON組和MAG組，說明ASD組腸道中細菌類群最豐富。Alpha多樣性指數結果顯示，ASD組chao1、Observed_otus、shannon和Simpson指數均顯著高于CON組和MAG組，說明在巴氏殺菌乳中添加750 mg·d-1厚樸酚固體分散體能夠提高腸道微生物多樣性和豐富度。PCoA分析圖可以直觀展示每個樣本所處的位置，方便分析組內和組間差異，本研究中 ASD 組均存在與其他組明顯分離的聚類簇。腸道中厚壁菌門中大多數成員都充當著有益菌的角色，厚壁菌門可以促進纖維素分解及糖代謝，為機體提供能量［27］。放線菌門可以分解多種有機物，可以利用不同的碳水化合物作為能源，其代謝活性物質具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒等活性［28］。變形菌門是主要引發致病的細菌，主要包括大腸桿菌、沙門氏菌、霍亂弧菌、幽門螺旋桿菌等，其物種豐度增加，常會引發動物腸道的損傷，以致出現腹瀉癥狀［29］。與MAG組相比，ASD組厚壁菌門豐度顯著提高。這說明厚樸酚固體分散體調節群落多樣性和物種分布的均勻度方面效果優于相同劑量的厚樸酚原料藥。

綜上，巴氏殺菌乳中添加750 mg·d-1厚樸酚固體分散體可以使犢牛厚壁菌門和放線菌門豐度顯著提高，變形菌門豐度顯著降低，增加菌群多樣性，改善犢牛腸道菌群的組成。

3.4 厚樸酚固體分散體增效的原因

在固體分散體中，藥物以非晶體的形式存在，非晶藥物的自由能比晶體藥物高，溶出的過程中不需要消耗額外的動力克服晶格能，故而具有更高的溶解度和溶出度［30］。固體分散體能夠通過顆粒尺寸的減小、團聚的減少和潤濕性的改善提高難溶性藥物的生物利用度［31］。Assim等［32］利用溶劑蒸發法，以Kollidon-SR和泊洛沙姆-407為載體制備了穿心蓮內酯固體分散體，發現與穿心蓮內酯相比，穿心蓮內酯固體分散體具有更高的溶解度和溶出率，并顯著改善了藥代動力學特征。穿心蓮內酯固體分散體在關節炎Wistar大鼠的足跖腫脹抑制（卡拉膠誘導的足跖腫脹，Wistar大鼠）和疾病狀況的整體改善（在足跖腫脹，關節炎評分，AST，ALT，細胞因子，放射學變化和組織病理學方面）方面，也顯示出比穿心蓮內酯更好的療效。Qiu等［33］利用旋轉蒸發法，以聚乙烯吡咯烷酮K30為載體，制備了染料木素固體分散體（1∶7），發現染料木素固體分散體的藥物釋放在60 min時是染料木素的482倍，CMAX和AUC0-24染料木素固體分散體比染料木素增加了 6.86 倍和 2.06 倍，與染料木素組相比，染料木素固體分散體組血清中總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低（Plt;0.05）。高建亭等［34］發現固體分散體可以通過提高難溶性藥物的累積溶出度和生物利用度，進而加強藥物原有的提高生長性能、增強抗氧化能力和改善腸道菌群的作用。本課題組前期進行的體外溶出試驗結果表明，厚樸酚固體分散體（厚樸酚和載體比例為2∶8）可顯著提高厚樸酚的累積溶出速率和累積溶出度［9］。綜上，固體分散體可通過提高難溶性藥物的溶解度和溶出率，使難溶性藥物更好的發揮藥理作用。

HPMCAS作為近年來固體分散體載體的研究熱點之一，由于HPMCAS獨特的結構使得其具有優良的抑制固體分散體中藥物重結晶的作用，保證了難溶性藥物高生物利用度［35］，同時HPMCAS物理、化學性質穩定且不影響藥物的療效及穩定性，所以本試驗未設置固體分散體輔料對照組。

4 結 論

在巴氏殺菌乳中添加750 mg·d-1的厚樸酚固體分散體可顯著提高犢牛末重和平均日增重，顯著降低MDA含量，顯著提高犢牛血清SOD活性、GSH-Px活性、CAT活性和T-AOC，顯著提高厚壁菌門和放線菌門豐度，顯著降低變形菌門豐度，增加菌群多樣性，改善犢牛腸道菌群的組成。

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（編輯 白永平）