脂滴在病毒感染中的功能研究進展

摘 要：

脂滴是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形成的一種獨特的動態(tài)細胞器，主要負責(zé)細胞內(nèi)中性脂質(zhì)的儲存。脂滴還與其它細胞器相互作用，參與脂質(zhì)代謝、膜生物合成、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫反應(yīng)等生物學(xué)過程。近年來越來越多的研究表明，脂滴在病原微生物感染，尤其是病毒感染過程中發(fā)揮著重要作用。本文綜述了脂滴與病毒之間的相互作用，包括脂滴對病毒復(fù)制周期的影響以及脂滴在調(diào)節(jié)抗病毒免疫反應(yīng)中發(fā)揮的作用。了解脂滴在病毒感染中的功能對于深入揭示病毒的致病機制、研發(fā)新型抗病毒藥物以及預(yù)防病毒傳播具有重要意義。

關(guān)鍵詞：

脂滴；病毒；感染；復(fù)制；天然免疫

中圖分類號：S855.3

文獻標(biāo)志碼：A """"文章編號： 0366-6964（2025）02-0513-10

收稿日期：2024-03-13

基金項目：福建省自然科學(xué)基金（2020J06016）；福建農(nóng)林大學(xué)科技創(chuàng)新專項基金（KFb22063XA）

作者簡介：毛亞楠（2000-），女，河南西平人，碩士生，主要從事預(yù)防獸醫(yī)學(xué)研究，E-mail：maoyn725@163.com

*通信作者：王 松（1983-），主要從事動物病原微生物與免疫學(xué)研究，E-mail：wscookie@163.com

Research Progress on the Function of Lipid Droplets in Virus Infection

MAO" Yanan1，2， GAO" Ming1，2， ZHOU" Xinni1， YOU" Dongxue2， PENG" Benqun1，2， WANG" Song1，2*

（1.Key Laboratory of Animal Pathogen Infection and Immunology of Fujian Province， College of Animal Sciences， Fujian Agriculture and Forestry University， Fuzhou 350002，" China;

2.Key Laboratory of Fujian-Taiwan Animal Pathogen Biology， College of Animal Sciences， Fujian Agriculture and Forestry University， Fuzhou 350002，" China）

Abstract：

Lipid droplets （LDs） are unique and dynamic organelles formed from the endoplasmic reticulum membrane， primarily responsible for storing neutral lipids within cells. Additionally， LDs interact with other organelles and participate in biological processes such as lipid metabolism， membrane biogenesis， cell signaling， and immune responses，etc. In recent years， a growing body of evidence has shown that LDs play a critical role in pathogen infection， particularly in the process of viral infection. This review summarizes the interaction between LDs and viruses， including the impact of LDs on viral replication， and on their regulation of innate immune responses. Understanding the role of LDs in viral infection is of great importance for uncovering the pathogenic mechanisms of viruses， developing novel antiviral drugs， and preventing viral transmission.

Key words：

lipid droplets; virus; infection; replication; innate immunity

*Corresponding author：" WANG Song， E-mail： wscookie@163.com

病毒復(fù)制依賴于宿主細胞脂質(zhì)代謝系統(tǒng)。細胞脂質(zhì)代謝直接參與了病毒的整個生命周期，如病毒的吸附、進入、脫殼、基因組復(fù)制、組裝和病毒粒子釋放等。脂滴可作為細胞內(nèi)儲存脂質(zhì)的復(fù)雜細胞器，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已有文獻報道，脂滴可由多種病毒誘導(dǎo)形成，而脂滴的積累可以協(xié)助病毒復(fù)制［1-4］。然而，最近的研究表明，脂滴也可以通過調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)抵御病毒的感染［5-7］。本文綜述了脂滴在病毒感染復(fù)制過程中的作用以及脂滴對抗病毒天然免疫反應(yīng)的調(diào)控作用，以期為新型抗病毒藥物的設(shè)計提供科學(xué)參考。

1 脂滴的概述

脂滴是大多數(shù)生物體中存在的多功能結(jié)構(gòu)，在儲存脂質(zhì)的細胞中尤其豐富。長期以來，人們一直認為脂滴僅僅是細胞里用來儲存能量的油滴，從而忽視了對其功能的研究。直到1991年，Greenberg等［8］發(fā)現(xiàn)了定位于脂滴表面的圍脂滴蛋白（perilipin）；2004年Liu等［9］發(fā)展和建立脂滴純化技術(shù)，并通過蛋白質(zhì)組學(xué)從分離的動物細胞脂滴中發(fā)現(xiàn)近40多種脂滴相關(guān)蛋白，如perilipin蛋白、脂肪分化相關(guān)蛋白（adipose differentiation-related protein，ADRP）、尾連蛋白47（tail interacting protein of 47 kD，TIP47）等，引起了人們對這個細胞器的關(guān)注。隨后的一系列研究發(fā)現(xiàn)，脂滴是脂質(zhì)和能量代謝的調(diào)節(jié)劑，不僅在脂質(zhì)代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及細胞內(nèi)物質(zhì)運輸中起著重要的作用，還參與免疫調(diào)節(jié)、病原微生物感染等過程。

2 脂滴的結(jié)構(gòu)

脂滴是復(fù)雜的動態(tài)細胞器，廣泛分布于真核細胞和原核細胞中［10］。脂滴的大小差別很大，直徑從50 nm至200 μm不等［11］。脂滴的大小、數(shù)量、功能和組成在不同細胞類型之間，甚至在種群的單個細胞中差異很大［12］。脂滴由磷脂單分子層包裹，主要分布在細胞質(zhì)內(nèi)，少量分布在細胞核內(nèi)［13］。脂滴的核心是中性脂質(zhì)，主要由甘油三酯（triacylglycerol，TAG）和膽固醇酯（cholesterol ester，CE）組成。在白色脂肪細胞內(nèi)，主要以TAG的形式將能量儲存在脂滴中；在類固醇細胞中，CE是主要成分。CE由酰基輔酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶1（acyl coenzyme A： cholesterol acyltransferase 1，ACAT1）和2（ACAT2）合成，也稱為固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶1（sterol O-acyltransferase 1，SOAT1）和2（SOAT2）。隨著脂滴純化和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在脂滴的表面發(fā)現(xiàn)了許多功能性蛋白，這些蛋白主要來自PAT（也稱為perilipin，PLIN）家族蛋白，如perilipin、ADRP、TIP47等［9，14］。除此之外，脂滴表面還含有參與膜運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)（如GTP蛋白Rabs）和其他信號蛋白［11，15］。

3 脂滴的形成

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是許多脂質(zhì)合成的部位，脂滴也是在ER上形成的［16］。盡管近年來不斷對脂滴進行探索，并有了新的認識，但對脂滴形成的具體機制尚不清楚。目前關(guān)于脂滴形成最經(jīng)典的模式是將其分為三個階段：第一，中性脂質(zhì)的合成和晶狀體的形成；第二，脂滴出芽；第三，脂滴生長和成熟［17］。脂滴形成的第一步是在ER合成中性脂質(zhì)，最常見的是TAG和CE。隨著濃度的不斷增加，中性脂質(zhì)最終凝聚在一起形成晶狀體結(jié)構(gòu)。中性脂質(zhì)晶狀體的擴張導(dǎo)致脂滴從ER膜上出芽，最終從ER上分離成為成熟的脂滴［18-19］。

4 脂滴的功能

脂滴廣泛分布在生物體內(nèi)，是細胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的基本組成部分，可以為許多重要的生化過程提供快速動員的脂質(zhì)來源，對脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［20］。除了能量儲存外，脂滴對緩解細胞應(yīng)激同樣重要，包括脂毒性應(yīng)激、ER應(yīng)激、氧化和饑餓。Nguyen等［21］證明，在自噬過程中，脂滴通過隔離脂肪酸（fatty acids，F(xiàn)A）和減少各種細胞毒性脂質(zhì)的積累來發(fā)揮細胞保護作用。另外，脂滴能與溶酶體融合，形成脂肪吞噬［22］。脂滴內(nèi)的TAG通過脂肪吞噬水解成游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）驅(qū)動線粒體β-氧化，為細胞提供ATP［22］。脂滴還能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體等細胞器相互作用，促進炎性介質(zhì)前列腺素和白三烯的產(chǎn)生，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)［23］。

基于蛋白組學(xué)的快速發(fā)展，從不同組織和生物體中發(fā)現(xiàn)了大量脂滴相關(guān)蛋白［24-26］。盡管不同組織和生物體中的脂滴相關(guān)蛋白組成存在差異，但有趣的是，已經(jīng)觀察到一些脂滴相關(guān)蛋白在多種細胞類型中普遍存在，如perilipin家族成員、脂質(zhì)代謝酶。Perilipin家族蛋白通過調(diào)節(jié)脂滴結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性以及脂質(zhì)合成和分解等過程，參與調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝的平衡［8，27］。脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、激素敏感脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）、二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶1（diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1）和DGAT2等脂質(zhì)代謝酶在脂質(zhì)分解和合成方面發(fā)揮重要作用［18，28-29］。此外，脂滴相關(guān)蛋白還在多個重要的生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如調(diào)控細胞能量代謝、參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、與其他細胞器相互作用以及在多種病毒生命周期中扮演重要角色［4，30-34］。

脂滴與脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)失調(diào)和許多疾病的發(fā)病機制有關(guān)，如脂滴過多誘發(fā)肥胖、糖尿病和心血管疾病，以及脂滴缺失導(dǎo)致脂肪營養(yǎng)不良等相關(guān)疾病［35］。與此同時，脂滴與肺癌、胰腺癌等疾病也密切相關(guān)。有研究表明，脂滴表面蛋白perilipin家族其功能不僅僅是脂滴的結(jié)構(gòu)蛋白，其與癌細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)［36］。

5 脂滴在病毒感染中的作用

近年來的研究表明，脂滴在病毒、細菌、寄生蟲" 等病原微生物的感染過程中發(fā)揮重要作用。如丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、登革熱病毒（Dengue virus，DENV）和輪狀病毒（rotavirus，RV）等使用脂滴作為組裝平臺；分枝桿菌、衣原體、錐體蟲等使用脂滴作為營養(yǎng)來源［1，37-39］。在病毒感染過程中，脂滴作為細胞內(nèi)脂質(zhì)的儲存場所，可以為病毒復(fù)制提供所需的脂質(zhì)和能量。多種病毒在感染過程中還可以利用脂滴作為組裝平臺，為病毒的生命周期提供有利的環(huán)境。已有文獻表明，脂滴在黃病毒科、冠狀病毒科、皰疹病毒科成員及其他病毒的感染過程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（圖1）［3，38-42］。

5.1 脂滴在黃病毒科病毒感染中的作用

黃病毒科病毒是有包膜的正鏈RNA病毒，包括HCV、DENV和寨卡病毒（zika virus，ZIKV）等。大量研究表明，黃病毒科病毒的生命周期與宿主細

胞脂質(zhì)代謝密切相關(guān)［43-45］。在黃病毒科病毒感染期間，宿主細胞內(nèi)脂滴的數(shù)量不斷增加，病毒蛋白在病毒生命周期的不同階段與脂滴相互作用［46］。

脂滴是HCV生命周期中必不可少的。HCV的復(fù)制發(fā)生在ER，組裝在脂滴的表面進行。脂滴在細胞內(nèi)的形成可以加速病毒的復(fù)制和組裝，病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS5A和DGAT1、N-Myc下游調(diào)節(jié)基因1（N-myc downstream regulated gene-1，NDRG1）在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，在HCV感染的細胞中，NS5A與脂滴相關(guān)蛋白TIP47相互作用，從而將脂滴招募到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，促進病毒復(fù)制［40］。DGAT1可以將NS5A蛋白定位到脂滴表面上，并增強NS5A蛋白與病毒衣殼蛋白Core的相互作用，從而促進HCV的復(fù)制和組裝［47-48］。此外，Schweitzer等［49］證明HCV感染下調(diào)NDRG1的表達，敲低NDRG1使細胞中CE水平升高，從而增加了細胞中脂滴的大小和數(shù)量，進而促進HCV的組裝。

DENV的復(fù)制發(fā)生在與ER相鄰的雙膜囊泡上。研究發(fā)現(xiàn)，DENV感染誘導(dǎo)自噬和脂肪吞噬減少脂滴的體積，導(dǎo)致TAG分解，并釋放游離脂肪酸用于β氧化和能量生產(chǎn)，促進病毒復(fù)制［50］。DENV復(fù)制依賴于細胞內(nèi)的脂肪酸生物合成，而脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是脂肪酸生物合成中的關(guān)鍵酶［51］。Tang等［52］研究發(fā)現(xiàn)，小GTP酶Rab18負責(zé)將FASN招募到DENV的復(fù)制部位，并與NS3蛋白相互作用，增加脂肪酸的生物合成，進而促進病毒復(fù)制。此外，DENV感染誘導(dǎo)脂滴的形成，并導(dǎo)致DENV衣殼C蛋白在脂滴表面的積累，C蛋白和脂滴之間的互作被認為對病毒復(fù)制起著關(guān)鍵作用［53］。二者結(jié)合能夠?qū)⒌鞍踪|(zhì)陽離子結(jié)構(gòu)域的正電荷暴露于水相環(huán)境中，使二者與病毒RNA結(jié)合。在感染DENV的細胞中，C蛋白與脂滴的結(jié)合高度依賴于鉀離子，抑制Na+/K+-ATP酶導(dǎo)致C蛋白與脂滴解離，并抑制病毒顆粒的產(chǎn)生［38］。作為儲存脂質(zhì)的動態(tài)細胞器，脂滴為DENV的復(fù)制提供能量，在DENV生命周期中也扮演著重要角色［1，53-54］。

經(jīng)典豬瘟病毒（classical swine fever virus，CSFV）也是黃病毒科的成員，與其他正鏈RNA病毒一樣，CSFV復(fù)制也需要脂質(zhì)和固醇生物合成。Liu等［2］研究發(fā)現(xiàn)，CSFV感染誘導(dǎo)FASN表達，并參與CSFV的復(fù)制。與DENV類似，CSFV的非結(jié)構(gòu)蛋白NS4B通過Rab18與FASN相互作用，促進脂滴的形成，最終促進CSFV的復(fù)制［2］。

研究表明，脂滴可以作為ZIKV復(fù)制的平臺，并為病毒復(fù)制提供能量和脂質(zhì)來源［55］。ZIKV-C蛋白是與病毒基因組RNA組裝形成核衣殼的病毒結(jié)構(gòu)蛋白之一。Qin等［55］證明，ZIKV-C蛋白與脂滴相互作用對病毒基因組復(fù)制、組裝和釋放至關(guān)重要。另外，與HCV類似，作為催化甘油三酯合成最后一步反應(yīng)的關(guān)鍵酶，DGAT1在ZIKV的復(fù)制中也起著非常重要的作用。有研究表明，ZIKV感染可以改變宿主細胞脂質(zhì)代謝，如上調(diào)DGAT1、ADRP和FASN基因的表達，下調(diào)脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）的表達，最終促進脂滴的積累［56］。脂滴通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂質(zhì)合成等改變宿主細胞內(nèi)的代謝環(huán)境，為ZIKV復(fù)制提供有利條件。

綜上所述，脂滴在黃病毒科病毒感染過程中可以作為病毒復(fù)制和組裝的重要平臺，還能為病毒提供能量和脂質(zhì)來源，并調(diào)節(jié)宿主細胞內(nèi)的代謝環(huán)境，為病毒復(fù)制提供有利的條件。

5.2 脂滴在冠狀病毒科病毒感染中的作用

嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）屬于冠狀病毒科β冠狀病毒屬，是一種有包膜的正鏈RNA（+RNA）病毒［57］。與HCV和ZIKV類似，DGAT1也參與了SARS-CoV-2感染期間脂滴的形成。Dias等［3］發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染上調(diào)DGAT1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP-1），促進脂滴在細胞中的積累，從而促進病毒復(fù)制。使用DGAT1酶的抑制劑A922500處理細胞，可抑制由SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的脂滴形成，并進一步抑制病毒復(fù)制。

冠狀病毒誘導(dǎo)的脂滴形成也依賴于病毒的蛋白成分，如SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)TAG的產(chǎn)生，病毒核衣殼蛋白激活DGAT1和DGAT2，上調(diào)ADRP的表達，進而誘導(dǎo)脂滴的形成并促進病毒復(fù)制［58］。Yue等［59］發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2、蝙蝠冠狀病毒的ORF6通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白BAP31和USE1結(jié)合促進脂滴的形成，以及調(diào)節(jié)脂滴與ER的相互作用。此外，ORF6直接與ATGL相互作用增強脂解作用，并通過與線粒體外膜SAM復(fù)合體結(jié)合，將脂滴與線粒體聯(lián)系起來，導(dǎo)致ATP產(chǎn)量增加，促進病毒的產(chǎn)生。

豬腸道α冠狀病毒（porcine enteric alphacoronavirus，PEAV）屬于α冠狀病毒屬，是有囊膜的單股正鏈RNA病毒。最新研究發(fā)現(xiàn)，PEAV感染能夠促進脂滴的形成，并激活NF-κB信號通路，促進炎癥因子IL-1β和IL-8的產(chǎn)生以及誘導(dǎo)細胞死亡［60］。利用DGAT1抑制劑處理后，脂滴的形成和病毒復(fù)制均被抑制，同時NF-κB信號通路、炎癥因子的表達和細胞死亡等也被抑制。使用NF-κB信號通路抑制劑或鹽酸二甲雙胍處理也能夠抑制脂滴的形成和病毒復(fù)制，減少病毒感染誘導(dǎo)的損傷，發(fā)揮抗病毒作用［60］。總之，這些研究表明脂滴的形成有利于冠狀病毒復(fù)制，可以作為開發(fā)抗冠狀病毒藥物的潛在靶標(biāo)。

5.3 脂滴在皰疹病毒科病毒感染中的作用

馬立克病病毒（Marek’s disease virus，MDV）是一種高致癌性皰疹病毒，感染可導(dǎo)致雞的脂質(zhì)代謝紊亂。已有文獻報道，脂滴是環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的儲存場所和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成位點［61］。MDV感染細胞后，通過激活脂肪酸合成（FAS）和COX-2/PGE2信號通路，為病毒復(fù)制提供有利環(huán)境［62］。一方面，MDV感染細胞中脂滴的形成依賴于FAS途徑，而MDV可激活FAS途徑，上調(diào)ACC和FASN的表達，誘導(dǎo)脂滴形成；另一方面，MDV感染激活了COX-2/PGE2信號通路，促進PGE2的生成，PGE2通過前列腺素受體EP2和EP4促進MDV復(fù)制［62］。

人類皰疹病毒8型（human herpesvirus 8，HHV-8）又稱為卡波濟氏肉瘤病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV），是一種DNA病毒，屬于皰疹病毒科。研究表明，HHV-8感染能夠促進細胞中脂滴形成和中性脂質(zhì)的積累，在HHV-8感染的潛伏階段，脂滴內(nèi)的中性脂質(zhì)CE合成增加，抑制膽固醇酯化能夠顯著抑制受感染細胞中新血管的生成［63］。

5.4 脂滴在其他病毒感染中的作用

脂滴是TAG的儲存場所，其通過脂肪吞噬進行分解釋放甘油和FFA，從而為細胞提供所需能量。FFA是豬繁殖與呼吸綜合征病毒（porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV）復(fù)制所必需的成分［64-65］。此前有研究報道，PRRSV感染下調(diào)NDRG1表達，干擾NDRG1后能夠誘導(dǎo)脂滴發(fā)生自噬（脂噬），增加細胞中FFA含量，從而促進PRRSV復(fù)制［66］。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）對多種病毒都具有抗病毒活性［67］。Yu等［68］發(fā)現(xiàn)EGCG通過抑制PRRSV感染所上調(diào)的總膽固醇（total cholesterol，TC）、TAG和FFA的表達，抑制脂滴的形成和脂質(zhì)合成，進而抑制病毒復(fù)制。

腸道病毒是一類常見的病原體，其基因組復(fù)制發(fā)生在特殊的宿主衍生膜區(qū)室，稱為復(fù)制區(qū)室（replication compartment，RC）。腸道病毒感染誘導(dǎo)脂滴與RC之間形成膜接觸位點，這些位點將脂滴招募到RC，以便從脂滴中攝取脂肪酸，提供RC生物發(fā)生所必需的脂質(zhì)［69-70］。脊髓灰質(zhì)炎病毒（poliovirus，PV）屬于腸道病毒屬。研究表明，病毒蛋白將RC和脂滴結(jié)合在一起，通過脂肪分解途經(jīng)使脂滴釋放FA進入RC，抑制脂滴和RC之間的膜接觸位點的形成或脂滴降解能夠抑制PV的復(fù)制［69］。

狂犬病病毒（rabies virus， RABV）是彈狀病毒科狂犬病毒屬的RNA病毒。Zhao等［41］發(fā)現(xiàn)，在RABV感染過程中，NDRG1通過上調(diào)DGAT1/2的活性增加TAG的合成，促進脂滴的形成。參與病毒萌芽的主要蛋白質(zhì)RABV-M和RABV-G則利用脂滴作為載體運輸?shù)郊毎ぃ瑥亩龠M病毒萌芽。

RV是一種雙鏈RNA病毒，屬于呼腸孤病毒科。在RV的復(fù)制階段，由病毒蛋白和病毒RNA形成的細胞質(zhì)包涵體，稱為病毒質(zhì)［71］。病毒質(zhì)是RV基因組復(fù)制的場所。有研究報道，脂滴相關(guān)蛋白PLIN1和ADRP與病毒質(zhì)的形成有關(guān)，RV的非結(jié)構(gòu)蛋白NSP2和NSP5招募PLIN1和ADRP，并在病毒質(zhì)中與PLIN1和ADRP共定位，抑制脂滴形成顯著減少病毒質(zhì)的數(shù)量以及RV病毒的復(fù)制［4，72］。

甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）是一種有包膜、分節(jié)段的單股負鏈RNA病毒，沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細胞代謝系統(tǒng)，特別是脂質(zhì)代謝系統(tǒng)來完成生命周期，其復(fù)制過程與宿主細胞脂質(zhì)代謝的關(guān)系比其他代謝更為密切［73-74］。Episcopio等［74］研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒W(wǎng)SN毒株感染能夠激活ER應(yīng)激反應(yīng)，增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，誘導(dǎo)自噬并促進脂滴的形成。使用阿托伐他汀（atorvastatin，ATV）藥物處理可以抑制脂滴的形成和流感病毒復(fù)制。作用機理可能是ATV抑制3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase， HMGCR）活性導(dǎo)致膽固醇的合成受到限制，進而抑制了脂滴的形成。

6 脂滴在調(diào)控宿主抗病毒天然免疫反應(yīng)中的作用

脂滴在病毒感染中的作用非常復(fù)雜，不僅能夠為病毒復(fù)制提供平臺和能量，還可以調(diào)節(jié)免疫細胞代謝，在先天免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色［7］。最近有研究發(fā)現(xiàn)，脂滴在調(diào)控宿主天然免疫反應(yīng)中也發(fā)揮關(guān)鍵作用，有可能作為增強和協(xié)調(diào)細胞抗病毒反應(yīng)的平臺［15］。Bosch等［7］通過脂滴蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，哺乳動物可以利用脂滴表面的抗菌肽抑制大腸桿菌的增殖。此外，脂滴表面還具有Viperin等在抗病毒天然免疫中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)。SARS-CoV-2的M蛋白通過劫持脂滴自噬的負調(diào)控因子STX18（syntaxin 18），抑制STX18-ATG14的相互作用，誘導(dǎo)ATG14介導(dǎo)的脂滴自噬降解Viperin蛋白，進而抑制宿主的抗病毒反應(yīng)［5］。

脂滴在宿主早期天然免疫反應(yīng)中也發(fā)揮重要作用。Monson等［75］發(fā)現(xiàn)ZIKV和單純皰疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1）感染早期通過激活EGFR信號通路誘導(dǎo)脂滴生成，脂滴的增加上調(diào)Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN-β、IFN-λ）的表達，從而抑制病毒復(fù)制。有趣的是，脂滴在ZIKV感染過程中發(fā)揮雙重作用。在病毒感染早期，通過激活EGFR信號通路誘導(dǎo)脂滴形成，增強干擾素反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒作用；在病毒感染后期，脂滴形成為病毒復(fù)制提供能量和脂質(zhì)來源，進而促進病毒復(fù)制。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，脂滴在病毒感染過程中發(fā)揮著重要作用（表1）。眾多的病原微生物選擇宿主脂滴來協(xié)助完成自我增殖，脂滴為其提供能量和組裝平臺，并逃避宿主抗病毒免疫反應(yīng)。脂滴在大多數(shù)已報道的病毒感染中發(fā)揮促進病毒復(fù)制的功能。然而，近些年來，隨著人們對脂滴的研究逐漸加深，了解到脂滴具有更多的功能，探明脂滴在抗病毒過程中同樣發(fā)揮重要作用。脂滴中的某些脂質(zhì)成分具有抗氧化活性，有助于減輕病毒對細胞的氧化損傷，從而保護細胞免受損害。脂滴還可以通過促進干擾素的產(chǎn)生，增強細胞的早期抗病毒免疫反應(yīng)。此外，部分脂滴相關(guān)蛋白可被病毒利用作為其侵入細胞的途徑或者增強其感染效率。因此，揭示脂滴相關(guān)蛋白在病毒感染過程中的作用，可以將其作為潛在的抗病毒靶點，開發(fā)特異性靶向脂滴相關(guān)蛋白的抗病毒藥物。總而言之，脂滴功能的解析有助于闡釋病毒與宿主細胞器之間復(fù)雜的相互作用及病毒致病機理，從而為病毒感染性疾病的防控和治療提供新的方向。

參考文獻（References）：

［1］ AWADH A A. The role of cytosolic lipid droplets in hepatitis C virus replication， assembly， and release［J］. Biomed Res Int， 2023， 2023：5156601.

［2］ LIU Y Y， LIANG X D， LIU C C， et al. Fatty acid synthase is involved in classical swine fever virus replication by interaction with NS4B［J］. J Virol， 2021， 95（17）：e0078121.

［3］ DIAS S S G， SOARES V C， FERREIRA A C， et al. Lipid droplets fuel SARS-CoV-2 replication and production of inflammatory mediators［J］. PLoS Pathog， 2020， 16（12）：e1009127.

［4］ CHEUNG W， GILL M， ESPOSITO A， et al. Rotaviruses associate with cellular lipid droplet components to replicate in viroplasms， and compounds disrupting or blocking lipid droplets inhibit viroplasm formation and viral replication［J］. J Virol， 2010， 84（13）：6782-6798.

［5］ YUAN Z， CAI K， LI J J， et al. ATG14 targets lipid droplets and acts as an autophagic receptor for syntaxin18-regulated lipid droplet turnover［J］. Nat Commun， 2024， 15（1）：631.

［6］ MONSON E A， HELBIG K J. Host upregulation of lipid droplets drives antiviral responses［J］. Cell Stress， 2021， 5（9）：143-145.

［7］ BOSCH M， SNCHEZ-LVAREZ M， FAJARDO A， et al. Mammalian lipid droplets are innate immune hubs integrating cell metabolism and host defense［J］. Science， 2020， 370（6514）：eaay8085.

［8］ GREENBERG A S， EGAN J J， WEK S A， et al. Perilipin， a major hormonally regulated adipocyte-specific phosphoprotein associated with the periphery of lipid storage droplets［J］. J Biol Chem， 1991， 266（17）：11341-11346.

［9］ LIU P S， YING Y S， ZHAO Y M， et al. Chinese hamster ovary K2 cell lipid droplets appear to be metabolic organelles involved in membrane traffic［J］. J Biol Chem， 2004， 279（5）：3787-3792.

［10］ ZHANG C Y， LIU P S. The lipid droplet：a conserved cellular organelle［J］. Protein Cell， 2017， 8（11）：796-800.

［11］ KRAHMER N， GUO Y， FARESE R V Jr， et al. SnapShot：lipid droplets［J］. Cell， 2009， 139（5）：1024-1024. e1.

［12］ POL A， GROSS S P， PARTON R G. Review：biogenesis of the multifunctional lipid droplet：lipids， proteins， and sites［J］. J Cell Biol， 2014， 204（5）：635-646.

［13］ OHSAKI Y， KAWAI T， YOSHIKAWA Y， et al. PML isoform II plays a critical role in nuclear lipid droplet formation［J］. J Cell Biol， 2016， 212（1）：29-38.

［14］ BICKEL P E， TANSEY J T， WELTE M A. PAT proteins， an ancient family of lipid droplet proteins that regulate cellular lipid stores［J］. Biochim Biophys Acta， 2009， 1791（6）：419-440.

［15］ BARLETTA A B F， ALVES L R， SILVA M C L N， et al. Emerging role of lipid droplets in Aedes aegypti immune response against bacteria and Dengue virus［J］. Sci Rep， 2016， 6：19928.

［16］ WALTHER T C， CHUNG J， FARESE R V Jr. Lipid droplet biogenesis［J］. Annu Rev Cell Dev Biol， 2017， 33：491-510.

［17］ WILFLING F， HAAS J T， WALTHER T C， et al. Lipid droplet biogenesis［J］. Curr Opin Cell Biol， 2014， 29：39-45.

［18］ WILFLING F， WANG H J， HAAS J T， et al. Triacylglycerol synthesis enzymes mediate lipid droplet growth by relocalizing from the ER to lipid droplets［J］. Dev Cell， 2013， 24（4）：384-399.

［19］ JACKSON C L. Lipid droplet biogenesis［J］. Curr Opin Cell Biol， 2019， 59：88-96.

［20］ ZADOORIAN A， DU X M， YANG H Y. Lipid droplet biogenesis and functions in health and disease［J］. Nat Rev Endocrinol， 2023， 19（8）：443-459.

［21］ NGUYEN T B， LOUIE S M， DANIELE J R， et al. DGAT1-dependent lipid droplet biogenesis protects mitochondrial function during starvation-induced autophagy［J］. Dev Cell， 2017， 42（1）：9-21. e5.

［22］ SINGH R， CUERVO A M. Lipophagy：connecting autophagy and lipid metabolism［J］. Int J Cell Biol， 2012， 2012：282041.

［23］ DICHLBERGER A， SCHLAGER S， MAANINKA K， et al. Adipose triglyceride lipase regulates eicosanoid production in activated human mast cells［J］. J Lipid Res， 2014， 55（12）：2471-2478.

［24］ YANG L， DING Y F， CHEN Y， et al. The proteomics of lipid droplets：structure， dynamics， and functions of the organelle conserved from bacteria to humans［J］. J Lipid Res， 2012， 53（7）：1245-1253.

［25］ LARSSON S， RESJ S， GOMEZ M F， et al. Characterization of the lipid droplet proteome of a clonal insulin-producing β-cell line （INS-1 832/13）［J］. J Proteome Res， 2012， 11（2）：1264-1273.

［26］ DING Y F， YANG L， ZHANG S Y， et al. Identification of the major functional proteins of prokaryotic lipid droplets［J］. J Lipid Res， 2012， 53（3）：399-411.

［27］ SZTALRYD C， BRASAEMLE D L. The perilipin family of lipid droplet proteins：gatekeepers of intracellular lipolysis［J］. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids， 2017， 1862（10 Pt B）：1221-1232.

［28］ SATHYANARAYAN A， MASHEK M T， MASHEK D G. ATGL promotes autophagy/lipophagy via SIRT1 to control hepatic lipid droplet catabolism［J］. Cell Rep， 2017， 19（1）：1-9.

［29］ SZTALRYD C， XU G H， DORWARD H， et al. Perilipin A is essential for the translocation of hormone-sensitive lipase during lipolytic activation［J］. J Cell Biol， 2003， 161（6）：1093-1103.

［30］ OZEKI S， CHENG J L， TAUCHI-SATO K， et al. Rab18 localizes to lipid droplets and induces their close apposition to the endoplasmic reticulum-derived membrane［J］. J Cell Sci， 2005， 118（Pt 12）：2601-2611.

［31］ OLZMANN J A， CARVALHO P. Dynamics and functions of lipid droplets［J］. Nat Rev Mol Cell Biol， 2019， 20（3）：137-155.

［32］ WANG H， SREENIVASAN U， HU H， et al. Perilipin 5， a lipid droplet-associated protein， provides physical and metabolic linkage to mitochondria［J］. J Lipid Res， 2011， 52（12）：2159-2168.

［33］ KONIGE M， WANG H， SZTALRYD C. Role of adipose specific lipid droplet proteins in maintaining whole body energy homeostasis［J］. Biochim Biophys Acta， 2014， 1842（3）：393-401.

［34］ VIEYRES G， REICHERT I， CARPENTIER A， et al. The ATGL lipase cooperates with ABHD5 to mobilize lipids for hepatitis C virus assembly［J］. PLoS Pathog， 2020， 16（6）：e1008554.

［35］ GREENBERG A S， COLEMAN R A， KRAEMER F B， et al. The role of lipid droplets in metabolic disease in rodents and humans［J］. J Clin Invest， 2011， 121（6）：2102-2110.

［36］ 王 群， 孫雨欣， 王海峰. 脂滴表面蛋白perilipin家族在癌癥中的研究進展［J］. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2023， 44（8）：139-144.

WANG Q， SUN Y X， WANG H F. Research progress of perilipin family of lipid droplet surface proteins in cancer［J］. Journal of Kunming Medical University， 2023， 44（8）：139-144. （in Chinese）

［37］ ROINGEARD P， MELO R C N. Lipid droplet hijacking by intracellular pathogens［J］. Cell Microbiol， 2017， 19（1）：e12688.

［38］ CARVALHO F A， CARNEIRO F A， MARTINS I C， et al. Dengue virus capsid protein binding to hepatic lipid droplets （LD） is potassium ion dependent and is mediated by LD surface proteins［J］. J Virol， 2012， 86（4）：2096-2108.

［39］ QU Y F， WANG W L， XIAO M Z X， et al. The interplay between lipid droplets and virus infection［J］. J Med Virol， 2023， 95（7）：e28967.

［40］ VOGT D A， CAMUS G， HERKER E， et al. Lipid droplet-binding protein TIP47 regulates hepatitis C Virus RNA replication through interaction with the viral NS5A protein［J］. PLoS Pathog， 2013， 9（4）：e1003302.

［41］ ZHAO J Q， ZENG Z H， CHEN Y X， et al. Lipid droplets are beneficial for rabies virus replication by facilitating viral budding［J］. J Virol， 2022， 96（2）：e0147321.

［42］ YANG Y L， LUO Y Z， YI S Q， et al. Porcine reproductive and respiratory syndrome virus regulates lipid droplet accumulation in lipid metabolic pathways to promote viral replication［J］. Virus Res， 2023， 333：199139.

［43］ LEIER H C， MESSER W B， TAFESSE F G. Lipids and pathogenic flaviviruses：an intimate union［J］. PLoS Pathog， 2018， 14（5）：e1006952.

［44］ MARTN-ACEBES M A， VZQUEZ-CALVO ， SAIZ J C. Lipids and flaviviruses， present and future perspectives for the control of dengue， Zika， and West Nile viruses［J］. Prog Lipid Res， 2016， 64：123-137.

［45］ SHIMOTOHNO K. HCV assembly and egress via modifications in host lipid metabolic systems［J］. Cold Spring Harb Perspect Med， 2021， 11（1）：a036814.

［46］ MARTINS A S， MARTINS I C， SANTOS N C. Methods for lipid droplet biophysical characterization in Flaviviridae infections［J］. Front Microbiol， 2018， 9：1951.

［47］ MASAKI T， SUZUKI R， MURAKAMI K， et al. Interaction of hepatitis C virus nonstructural protein 5A with core protein is critical for the production of infectious virus particles［J］. J Virol， 2008， 82（16）：7964-7976.

［48］ CAMUS G， HERKER E， MODI A A， et al. Diacylglycerol acyltransferase-1 localizes hepatitis C virus NS5A protein to lipid droplets and enhances NS5A interaction with the viral capsid core［J］. J Biol Chem， 2013， 288（14）：9915-9923.

［49］ SCHWEITZER C J， ZHANG F， BOYER A， et al. N-Myc downstream-regulated gene 1 restricts hepatitis C virus propagation by regulating lipid droplet biogenesis and viral assembly［J］. J Virol， 2018， 92（2）：e01166-17.

［50］ HEATON N S， RANDALL G. Dengue virus-induced autophagy regulates lipid metabolism［J］. Cell Host Microbe， 2010， 8（5）：422-432.

［51］ TONGLUAN N， RAMPHAN S， WINTACHAI P， et al. Involvement of fatty acid synthase in dengue virus infection［J］. Virol J， 2017， 14（1）：28.

［52］ TANG W C， LIN R J， LIAO C L， et al. Rab18 facilitates dengue virus infection by targeting fatty acid synthase to sites of viral replication［J］. J Virol， 2014， 88（12）：6793-6804.

［53］ SAMSA M M， MONDOTTE J A， IGLESIAS N G， et al. Dengue virus capsid protein usurps lipid droplets for viral particle formation［J］. PLoS Pathog， 2009， 5（10）：e1000632.

［54］ ZHANG J S， LAN Y， LI M Y， et al. Flaviviruses exploit the lipid droplet protein AUP1 to trigger lipophagy and drive virus production［J］. Cell Host Microbe， 2018， 23（6）：819-831.

［55］ QIN Z L， YAO Q F， REN H， et al. Lipid droplets and their participation in Zika virus infection［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（20）：12584.

［56］ DIAS S S G， CUNHA-FERNANDES T， SOUZA-MOREIRA L， et al. Metabolic reprogramming and lipid droplets are involved in Zika virus replication in neural cells［J］. J Neuroinflammation， 2023， 20（1）：61.

［57］ ZHU N， ZHANG D Y， WANG W L， et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China， 2019［J］. N Engl J Med， 2020， 382（8）：727-733.

［58］ YUAN S F， YAN B P， CAO J L， et al. SARS-CoV-2 exploits host DGAT and ADRP for efficient replication［J］. Cell Discov， 2021， 7（1）：100.

［59］ YUE M Z， HU B， LI J J， et al. Coronaviral ORF6 protein mediates inter-organelle contacts and modulates host cell lipid flux for virus production［J］. EMBO J， 2023， 42（13）：e112542.

［60］ GAO Q， FENG Y Z， GONG T， et al. Porcine enteric alphacoronavirus infection increases lipid droplet accumulation to facilitate the virus replication［J］. J Integr Agric， 2024， 23（3）：988-1005.

［61］ ACCIOLY M T， PACHECO P， MAYA-MONTEIRO C M， et al. Lipid bodies are reservoirs of cyclooxygenase-2 and sites of prostaglandin-E2 synthesis in colon cancer cells［J］. Cancer Res， 2008， 68（6）：1732-1740.

［62］ BOODHOO N， KAMBLE N， KAUFER B B， et al. Replication of Marek′s disease virus is dependent on synthesis of De novo fatty acid and prostaglandin E2［J］. J Virol， 2019， 93（13）：e00352-19.

［63］ ANGIUS F， UDA S， PIRAS E， et al. Neutral lipid alterations in human herpesvirus 8-infected HUVEC cells and their possible involvement in neo-angiogenesis［J］. BMC Microbiol， 2015， 15：74.

［64］ LASS A， ZIMMERMANN R， OBERER M， et al. Lipolysis- a highly regulated multi-enzyme complex mediates the catabolism of cellular fat stores［J］. Prog Lipid Res， 2011， 50（1）：14-27.

［65］ DONG H， ZHOU L， GE X N， et al. Antiviral effect of 25-hydroxycholesterol against porcine reproductive and respiratory syndrome virus in vitro［J］. Antivir Ther， 2018， 23（5）：395-404.

［66］ WANG J， LIU J Y， SHAO K Y， et al. Porcine reproductive and respiratory syndrome virus activates lipophagy to facilitate viral replication through downregulation of NDRG1 expression［J］. J Virol， 2019， 93（17）：e00526-19.

［67］ NANCE C L， SIWAK E B， SHEARER W T. Preclinical development of the green tea catechin， epigallocatechin gallate， as an HIV-1 therapy［J］. J Allergy Clin Immunol， 2009， 123（2）：459-465.

［68］ YU P W， FU P F， ZENG L， et al. EGCG restricts PRRSV proliferation by disturbing lipid metabolism［J］. Microbiol Spectr， 2022， 10（2）：e0227621.

［69］ LAUFMAN O， PERRINO J， ANDINO R. Viral generated inter-organelle contacts redirect lipid flux for genome replication［J］. Cell， 2019， 178（2）：275-289. e16.

［70］ BELOV G A， VAN KUPPEVELD F J M. Lipid droplets grease enterovirus replication［J］. Cell Host Microbe， 2019， 26（2）：149-151.

［71］ PATTON J T， SILVESTRI L S， TORTORICI M A， et al. Rotavirus genome replication and morphogenesis：role of the viroplasm［J］. Curr Top Microbiol Immunol， 2006， 309：169-187.

［72］ CRIGLAR J M， ESTES M K， CRAWFORD S E. Rotavirus-induced lipid droplet biogenesis is critical for virus replication［J］. Front Physiol， 2022， 13：836870.

［73］ ZHOU Y， PU J， WU Y P. The role of lipid metabolism in influenza A virus infection［J］. Pathogens， 2021， 10（3）：303.

［74］ EPISCOPIO D， AMINOV S， BENJAMIN S， et al. Atorvastatin restricts the ability of influenza virus to generate lipid droplets and severely suppresses the replication of the virus［J］. FASEB J， 2019， 33（8）：9516-9525.

［75］ MONSON E A， CROSSE K M， DUAN M， et al. Intracellular lipid droplet accumulation occurs early following viral infection and is required for an efficient interferon response［J］. Nat Commun， 2021， 12（1）：4303.

（編輯 白永平）