外周血炎癥標(biāo)記物聯(lián)合纖維蛋白原及D-二聚體預(yù)測(cè)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜病變的價(jià)值研究

［摘 要］目的 探討外周血炎癥標(biāo)記物聯(lián)合纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）對(duì)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜不典型增生（AEH）及子宮內(nèi)膜癌（EC）的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 回顧性分析2021年1月至2023年9月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院婦科行宮腔鏡檢查及診刮，或子宮內(nèi)膜病損切除的182例絕經(jīng)后患者的臨床資料。根據(jù)病理結(jié)果將其分為AEH/EC組（n＝25）與良性組（n＝157）。采用受試者工作特征（ROC）曲線計(jì)算曲線下面積（AUC），評(píng)估外周血炎癥標(biāo)記物、FIB、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)絕經(jīng)后AEH及EC的效能，并尋找最佳閾值。采用多因素Logistic回歸分析絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的影響因素。結(jié)果 AEH/EC組的子宮內(nèi)膜厚度（ET）、中性粒細(xì)胞（N）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（NMR）、FIB及D-D水平均顯著高于良性組（t值分別為3.605、4.205、4.535、3.866、4.288、2.984、5.166和3.392，P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，ET、NLR、FIB、D-D，以及FIB+D-D聯(lián)合、ET+NLR+FIB+D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的AUC均＞0.5，其中FIB+D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.757、ET+NLR+FIB+D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.851。多因素Logistic回歸分析顯示，ET、NLR、FIB、D-D均是影響絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR（95%CI）分別為1.150（1.053～1.256）、3.527（1.296～9.071）、4.710（2.331～9.516）、3.143（2.892～9.738），P＜0.05，聯(lián)合預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單項(xiàng)或部分聯(lián)合指標(biāo)。結(jié)論 監(jiān)測(cè)絕經(jīng)后患者的ET、NLR、FIB及D-D指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC有一定的臨床價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］子宮內(nèi)膜癌；不典型增生；絕經(jīng)后；炎癥標(biāo)記物；纖維蛋白原；D-二聚體

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.02.007

［中圖分類號(hào)］R173 ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2025）02-0047-06

Value of peripheral blood inflammatory markers combined with fibrinogen andD-dimer in predicting postmenopausal endometrial lesions

LIU Jialing，ZHENG Xianfang

（Department of Gynecology，Chaohu Hospital of Anhui Medical University，Anhui Hefei 238000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the clinical predictive value of peripheral blood inflammatory markers combined with fibrinogen （FIB） and D-dimer （D-D） in postmenopausal endometrial dysplasia （AEH） and endometrial cancer （EC）. Methods The clinical data of 182 postmenopausal patients who underwent hysteroscopy and curettage or endometrial lesion resection in the Department of Gynecology，Chaohu Hospital of Anhui Medical University from January 2021 to September 2023 were retrospectively analyzed.According to the pathological results，the patients were divided into AEH/EC group （n＝25） and benign group （n＝157）.The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to calculate the area under the curve （AUC），and the performance of peripheral blood inflammatory markers，F(xiàn)IB，and D-D alone and in combination in predicting postmenopausal AEH and EC was evaluated，and the optimal threshold was found.Multivariate logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of AEH and EC in postmenopausal patients. Results The levels of endometrial thickness （ET），neutrophil （N），platelet count （PLT），neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR），platelet count-to-lymphocyte ratio （PLR），neutrophil-to-monocyte ratio （NMR），F(xiàn)IB and D-D levels in the AEH/EC group were significantly higher than those in the benign group （t＝3.605，4.205，4.535，3.866，4.288，2.984，5.166 and 3.392，respectively，P＜0.05）.The analysis of ROC curves showed that the AUC of ET，NLR，F(xiàn)IB，D-D，and FIB+D-D and ET+NLR+FIB+D-D in predicting the occurrence of AEH and EC after menopause was greater than 0.5，among which the AUC of FIB+D-D was 0.757 and that of ET+NLR+FIB+D-D was 0.851.Multivariate Logistic regression analysis showed that ET，NLR，F(xiàn)IB，and D-D were independent risk factors for AEH and EC in postmenopausal patients，and the OR （95%CI） were 1.150 （1.053-1.256），3.527 （1.296-9.071），4.710 （2.331-9.516），and 3.143 （2.892-9.738），respectively，all P＜0.05，the joint prediction performance was better than that of single or partial joint indicators. Conclusion Monitoring ET，NLR，F(xiàn)IB and D-D indexes in postmenopausal patients has certain clinical value in predicting the occurrence of AEH and EC after menopause.

［Key words］ endometrial carcinoma;hyperplasia;postmenopausal;inflammatory markers;fibrinogen;D-dimer

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，常發(fā)生于絕經(jīng)后女性，近年來因其臨床發(fā)病率及死亡率不斷上升而引起關(guān)注［1-3］。患者的初期癥狀常不典型，進(jìn)而導(dǎo)致延誤診斷，生存率明顯下降［4］。但其病灶多局限，生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移播散亦較晚［5］。故尋找有效的早期診斷方法，并及時(shí)治療成為目前亟待解決的問題。

有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)和凝血功能失衡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［6］。Cong等［7］研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）等炎癥指標(biāo)為EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，徐科君等［8］在研究凝血參數(shù)與EC之間的關(guān)聯(lián)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，EC組的纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及D-二聚體（D-dimer，D-D）水平顯著高于對(duì)照組，高水平的FIB及D-D與EC的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但目前其余炎癥指標(biāo)聯(lián)合凝血指標(biāo)共同預(yù)測(cè)EC的相關(guān)研究較少，尚缺乏一定的說服力。因此，本研究探討外周血炎癥標(biāo)記物、FIB及D-D預(yù)測(cè)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，AEH）及癌變的臨床價(jià)值，以期為EC的早期診斷提供一種相對(duì)無創(chuàng)、簡(jiǎn)單便捷、可重復(fù)性強(qiáng)的方法，避免過度應(yīng)用有創(chuàng)檢查，合理配置醫(yī)療資源。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2021年1月至2023年9月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院婦科因各種原因行宮腔鏡檢查及診刮或子宮內(nèi)膜病損切除的絕經(jīng)后患者182例。患者年齡為45～84歲。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然停經(jīng)超過1年；②術(shù)前行經(jīng)陰道超聲檢查，術(shù)后病理診斷明確；③宮腔鏡檢查確保充分診刮或病灶切除；④臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自然絕經(jīng)；②近期合并急慢性感染；③術(shù)前行放化療、激素治療，或服用止血、抗凝藥物。

本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：KYXM-202210-026）。

1.3絕經(jīng)后的定義

絕經(jīng)后定義為女性最后1次月經(jīng)1年之后起始的時(shí)期［9］。

1.4研究方法

查閱病歷系統(tǒng)并收集患者的相關(guān)資料。

①基本資料：年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、有無絕經(jīng)后陰道流血（postmenopause vaginal bleeding，PMB）、孕產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，ET）、是否合并高血壓及糖尿病、有無宮腔占位及病理結(jié)果。②按照病理結(jié)果將患者分為AEH/EC組（25例）與良性組（157例）。③留取患者術(shù)前1周內(nèi)晨空腹靜脈血2mL，檢測(cè)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（lymphocyte，L）、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、單核細(xì)胞絕對(duì)值（monocyte，M），計(jì)算出NLR、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、中性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（monocyte to neutrophil ratio，NMR），將其作為本研究的外周血炎癥標(biāo)記物指標(biāo)，同時(shí)檢測(cè)并記錄FIB及D-D值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析影響因素；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估外周血炎癥標(biāo)記物、FIB、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的診斷效能，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），當(dāng)AUC＞0.5且越接近1預(yù)測(cè)效能越佳。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料的對(duì)比

AEH/EC組與良性組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組患者的年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限，以及孕次、產(chǎn)次、PMB、宮腔占位、內(nèi)科合并癥（高血壓、糖尿病、高血脂）、BMI的分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組炎癥標(biāo)記物及FIB和D-D的對(duì)比

AEH/EC組患者的N、PLT、NLR、PLR、NMR、FIB、D-D水平均明顯高于良性組，經(jīng)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組的L、M、LMR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3影響絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的多因素Logistic回歸分析

將2.1和2.2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，ET、NLR、FIB、D-D均是影響絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4不同指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的診斷效能分析

采用ROC曲線分析，結(jié)果顯示，ET、NLR、FIB、D-D，以及FIB+D-D聯(lián)合、ET+NLR+FIB+D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的AUC均＞0.5（P＜0.05），其中ET+NLR+FIB+D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的AUC最高（0.851），靈敏度為88.34%，特異度為70.72%，見表4、圖1。

2.5兩組預(yù)測(cè)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC各指標(biāo)閾值分布的對(duì)比

根據(jù)ET、NLR、FIB、D-D指標(biāo)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的閾值分類，對(duì)其在兩組間的分布進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

3討論

目前，EC的早期診斷方法有限，且大部分具有侵入性，診斷性刮宮及宮腔鏡下活檢在臨床上最為常用，病理學(xué)診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。因此，血清學(xué)標(biāo)志物作為一種非侵入性、可重復(fù)性強(qiáng)的診斷方法顯得十分重要。

3.1炎癥標(biāo)記物對(duì)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的預(yù)測(cè)價(jià)值

研究表明，由N、L、M等多種炎癥因子構(gòu)成的特定腫瘤微環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［10］。N可在促進(jìn)機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)抑制T淋巴細(xì)胞的功能，而血小板則可以被激活，并幫助其進(jìn)行免疫逃逸［11］。本研究顯示，AEH/EC組的N、PLT、NLR、PLR、NMR水平均明顯高于良性組（P＜0.05）；NLR是影響絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），NLR＞1.88時(shí)發(fā)生AEH/EH的概率明顯高于NLR≤1.88（P＜0.05）。這提示NLR較高的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜病變患者更容易發(fā)生AEH及EC，這與既往研究［7］結(jié)果一致。考慮可能與AEH及EC患者體內(nèi)長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)失衡有關(guān)［6］。因此建議對(duì)NLR異常增高的患者行進(jìn)一步檢查診斷。本研究顯示，NLR的AUC值為0.721，其＞0.7，表明NLR的增高對(duì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC有著較好的診斷效能。

3.2 FIB和D-D水平升高對(duì)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的預(yù)測(cè)價(jià)值

腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲常伴隨著機(jī)體血液的高凝狀態(tài)和纖溶活性的增強(qiáng)［12-13］。FIB及D-D則是反映機(jī)體凝血及纖溶狀況的可靠指標(biāo)。目前單獨(dú)對(duì)EC患者體內(nèi)凝血狀態(tài)變化的研究較少，而針對(duì)兩者之間的聯(lián)系，Li等［14］研究發(fā)現(xiàn)，EC患者術(shù)前FIB水平顯著高于對(duì)照組，高水平的FIB是影響預(yù)后的獨(dú)立因素；陸芳等［15］研究則發(fā)現(xiàn)，D-D升高（＞0.35mg/L）是絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚患者發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與本研究結(jié)果相一致。本研究顯示，AEH/EC組的FIB、D-D水平與良性組相比均明顯升高（P＜0.05），同時(shí)高水平的FIB（＞3.47g/L）及D-D（＞0.42μg/mL）均是影響絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；單獨(dú)應(yīng)用FIB預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的AUC為0.748，靈敏度和特異度分別為48.37%和91.06%，其均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用D-D預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的AUC（0.640）、靈敏度（44.83%）和特異度（87.25%），預(yù)測(cè)效能更佳。

3.3各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC的預(yù)測(cè)價(jià)值

本研究通過聯(lián)合ET、NLR、FIB及D-D指標(biāo)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC，結(jié)果顯示，F(xiàn)IB和D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.757，靈敏度為48.74%，特異度為92.36%，預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單項(xiàng)FIB及D-D指標(biāo)，且預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度均有明顯提高；由ET、NLR、FIB及D-D聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.851，靈敏度為88.34%，特異度為70.72%，預(yù)測(cè)效能優(yōu)于其他單項(xiàng)或部分聯(lián)合指標(biāo)。既往有研究將NLR、CA125、D-D聯(lián)合檢測(cè)用于對(duì)EC的早期診斷，AUC為0.787，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷的效能也優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)［16］。

此外，超聲檢查對(duì)EC有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，如內(nèi)膜厚度、病灶大小等［17］。本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)AEH/EC組的ET高于良性組（P＜0.05），且ET＞6.90mm是絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，期待以后通過擴(kuò)大樣本量，找到更多預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的相關(guān)指標(biāo)，與血液學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合，應(yīng)用于進(jìn)一步侵襲性病理檢查之前的早期診斷，以減少有創(chuàng)檢查的過度應(yīng)用。同時(shí)，在我國(guó)推行的分級(jí)診療制度下，于初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行推廣，將一些疑似EC的患者及時(shí)轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行早期診斷及治療管理。

綜上所述，ET、NLR、FIB、D-D聯(lián)合檢測(cè)對(duì)絕經(jīng)后患者發(fā)生AEH及EC有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，且預(yù)測(cè)效能高于單項(xiàng)指標(biāo)及部分聯(lián)合指標(biāo)，絕經(jīng)后ET＞6.90mm、NLR＞1.88、FIB＞3.47g/L、D-D＞0.42μg/mL為預(yù)測(cè)絕經(jīng)后發(fā)生AEH及EC的最佳閾值，對(duì)于以上指標(biāo)異常增高的絕經(jīng)后患者應(yīng)進(jìn)一步行有關(guān)檢測(cè)，使患者得到及時(shí)確診及治療。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：李曉雪］

［收稿日期］2023-12-11

［作者簡(jiǎn)介］劉嘉玲（1998—），女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤的研究。

［通訊作者］鄭賢芳，主任醫(yī)師。