體外循環手術中西維來司他鈉的腦保護作用

[摘要] 目的 探討體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）管路中預充西維來司他鈉對心臟瓣膜置換術患者的腦部保護作用。方法 選取2022年1月至2023年12月的104例患者，隨機分為實驗組（n=54）和對照組（n=50）。實驗組患者在CPB預充液中加入西維來司他鈉4.8mg/kg，對照組患者加入等量生理鹽水。在麻醉誘導后5min及主動脈開放后10min、4h、24h、72h采集頸內靜脈血，檢測血漿S-100蛋白、白細胞介素（interleukin，IL）-6的濃度。同時記錄手術時間、CPB時間、平均動脈壓及血細胞比容。結果 兩組患者的手術時間、CPB時間、輔助循環時間、平均動脈壓及血細胞比容比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。麻醉后兩組患者的S-100蛋白和IL-6比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），CPB后，兩組患者的血漿S-100蛋白和IL-6濃度均升高，但實驗組患者主動脈開放后早期（10min、4h、24h）的S-100蛋白和IL-6濃度顯著低于對照組（Plt;0.05）。結論 西維來司他鈉作為在CPB心臟手術中的腦保護藥物，可降低S-100蛋白和IL-6水平，發揮保護中樞神經細胞的作用。

[關鍵詞] 西維來司他鈉；S-100蛋白；白細胞介素-6；腦保護；體外循環

[中圖分類號] R619" """"[文獻標識碼] A""" [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.013

[Abstract] Objective To investigate the cerebro protective effect of pre-filled sivelestat sodium during cardiopulmonary bypass （CPB） in patients with valve replacement surgery. Methods From January 2022 to December 2023， 104 patients were included and randomly divided into experimental group （n=54） and control group （n=50）. The sivelestat sodium 4.8mg/kg was mixed to the pre-filled solutions for CPB in experimental group， while an equal amount of physiological saline solution was mixed in control group. Internal jugular venous blood was collected 5 minutes after anesthesia induction and 10 minutes， 4 hours， 24 hours， and 72 hours after the aortic cross-clamp was released to detect plasma S-100 protein and interleukin （IL）-6 concentrations. Data on operation time， CPB time， mean arterial pressure， and hematocrit were also recorded. Results There were no statistical differences in operation time， CPB time， assisted circulation time， mean arterial pressure， and hematocrit between two groups （Pgt;0.05）. After anesthesia， there were no significant differences in S-100 protein and IL-6 between two groups （Pgt;0.05）. After， the plasma concentrations of S-100 protein and IL-6 increased in both groups， but the concentrations of S-100 protein and IL-6 in experimental group were significantly lower than those in control group at early stages （10 minutes， 4 hours， 24 hours） after the aortic cross-clamp was released （Plt;0.05）. Conclusion Sivelestat sodium， as a cerebro protective drug in CPB heart surgery， can reduce the levels of S-100 protein and IL-6， demonstrating a protective effect on central nervous cells.

[Key words] Sivelestat sodium; S-100 protein; IL-6; Cerebro protection; Cardiopulmonary bypass

體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）在瓣膜置換手術中可引起低灌注、血液稀釋和炎癥反應等，進而損害大腦功能。研究發現細胞因子如腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6在缺血1h后即觀察到明顯的分泌活動增強與含量升高。這些因子可引發全身炎癥反應及內毒素的分泌及趨化作用，故早期治療炎癥反應是重點^[1]。S-100蛋白主要存在于形態膠質細胞及施萬細胞中，具有高度的神經系統特異性^[2]。CPB期間的肝素、魚精蛋白等不影響其含量，神經細胞受損時血漿S-100蛋白升高，可作為心臟手術后早期腦損害的敏感指標^[3]。西維來司他鈉是一種有效抑制中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）的物質，可有效減輕炎癥反應對組織的損傷。2022年西維來司他鈉對急性肺損傷和膿毒血癥的治療已納入專家共識^[4]；國內外早期關于西維來司他鈉對大鼠多種神經細胞損傷模型（包括顱腦損傷、脊髓缺血再灌注損傷及腦缺血再灌注損傷）的保護作用研究表明，西維來司他鈉可通過抑制NE活性、減少自由基及脂質過氧化，保護神經細胞，與干細胞聯用可促進神經功能恢復^[5-9]。本研究旨在探討CPB過程中預充西維來司他鈉對瓣膜置換手術患者的腦保護作用，通過對比分析炎癥指標及特異性炎癥蛋白，揭示其腦保護機制。

1 "資料與方法

1.1 "研究對象

選取2022年1月至2023年12月的104例患者，隨機分為實驗組（n=54）和對照組（n=50）。實驗組中男24例，女30例，平均年齡（61.56±7.84）歲，體表面積（1.702±0.271）m²，左心室射血分數（57.78±6.92）%，使用1∶4含血停搏液38例；對照組中男20例，女30例，平均年齡（64.27±6.98）歲，體表面積（1.719±0.304）m²，左心室射血分數（55.14±7.38）%，使用1∶4含血停搏液39例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究患者均知情同意并簽署知情同意書。本研究經德陽市人民醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2021-10-033-K01）。

納入標準：①符合現行心臟瓣膜病手術指南要求的患者；②術前體溫維持在正常范圍內，無發熱現象；③年齡18～70周歲；④術前檢查確認無感染性心內膜炎、糖尿病、高血壓、神經系統疾病、免疫系統疾病及精神疾病史，且肺部、肝臟及腎臟功能評估均未見顯著異常，紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；⑤患者對本研究內容充分了解，表示同意參與，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①手術過程中調整手術方案，涉及深低溫停循環技術；②患者進入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）時，其降鈣素原水平≥1ng/ml；③進入ICU時，患者體溫gt;37.3℃；④術后6h內，任意1h引流gt;300ml或引流gt;200ml/h，持續3h，或彩超顯示心臟壓塞；⑤術后出現惡性心律失常或低心排出量綜合征等嚴重心臟相關并發癥；⑥術后出現腎功能衰竭、瓣周漏等其他嚴重并發癥；⑦術后再次手術；⑧術中、術后死亡。

1.2 "方法

實驗組患者采用西維來司他鈉（批準文號：國藥準字H20203093，生產單位：上海匯倫江蘇藥業有限公司，規格：0.1g/瓶）按4.8mg/kg溶于100ml生理鹽水加入CPB預充液中；對照組患者加入等量生理鹽水。兩組患者分別于麻醉誘導后5min（T₀）及主動脈開放后10min（T₁）、4h（T₂）、24h（T₃）、72h（T₄）采集頸內靜脈血，檢測血漿S-100蛋白、細胞因子IL-6的濃度。

1.3 "手術過程

在標準麻醉程序下，手術通過胸骨正中或右側胸部的微創小切口進行，全身接受肝素化處理（3mg/kg），待激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）延長gt;480s，隨即建立CPB轉機。膜式氧合器氧合，60～80ml/（kg·min），氧流量為灌注量的1/2～2/3進行調整，采用非波動性灌注策略及pH穩態方法進行血氣管理。保持患者的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）維持在50～80mmHg（1mmHg= 0.133kPa），血液中度稀釋[血細胞比容（hematocrit，HCT）控制在0.25～0.27]，并維持中度低溫狀態（鼻咽溫度維持在30℃～32℃）。選用1 ： 4比例的含血停搏液或組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液（histidine-tryptophan- ketoglutarate solution，HTK），通過主動脈根部或左右冠狀動脈開口精準灌注。含血停搏液首劑量為20ml/kg，隨后每30min追加10ml/kg。初始給予HTK 2000ml，必要時于術中2h后再次使用1 ： 4含血停搏液灌注。CPB結束后，使用魚精蛋白有效中和體內殘余的肝素，使ACT恢復至接近術前水平。術中常規監測中心靜脈壓、心電圖、靜脈血氧飽和度、有創動脈血壓、尿量、血氣分析、電解質平衡及體溫等關鍵生理指標。

1.4 "觀察指標

記錄兩組患者的手術時間、CPB時間、輔助循環時間。測定麻醉后CPB前、心臟復跳停10min后、回監護室即刻MAP，血細胞比容（hematocrit，HCT）。比較組內各時間點及組間相同時間點血漿S-100蛋白、IL-6的濃度變化。

1.5 ""統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行處理分析。計量資料以均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c²檢驗，nlt;5時使用Fisher’s精確檢驗；組內重復測量數據采用重復測量方差分析。Plt;0.05為差異有統計學意義，設置犯Ⅰ類錯誤的概率≤5%（雙側），犯Ⅱ類錯誤的概率≤20%。

2" 結果

2.1 "兩組患者的時間數據、MPA和HCT比較

兩組患者的手術時間、CPB總時間、輔助循環時間，T₀、心臟復跳10min后、返回ICU即刻MAP和HCT比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2" 兩組患者各時間點的血漿S-100蛋白、IL-6濃度比較

麻醉后兩組患者的S-100蛋白和IL-6比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），經CPB后S-100蛋白和IL-6濃度均上升，S-100蛋白在主動脈開放4h后達高峰，IL-6在主動脈開放后24h達高峰。實驗組患者T₁、T₂、T₃時間點的S-100蛋白和IL-6濃度明顯高于對照組（Plt;0.05），兩組患者T₄時間點的S-100蛋白和IL-6濃度比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。除實驗組患者T₄時間點的S-100蛋白與T₀時間點比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）外，兩組患者T₁、T₂、T₃、T₄時間點的S-100蛋白、IL-6濃度均明顯高于T₀時間點（Plt;0.05），見表2。

3" 討論

NE的活躍可導致嚴重的肺部炎癥損傷，這與肺血管的通透性和氣管的收縮有關，目前對該問題的研究已比較成熟，而在急性腦損傷的作用方面研究較少。研究發現NE破壞血-腦脊液屏障，加劇炎癥細胞外溢，進一步削弱屏障完整性。更嚴重的是NE滲透腦實質后，降解細胞外基質，威脅神經元與膠質細胞生存，造成腦組織深層損害^[10]；Yamauchi" 等^[11]進一步通過動物模型證實NE可介導促進神經元細胞的凋亡。西維來司他鈉是一種NE高度專一的抑制劑，通過抑制NE的活性發揮作用。李曼霞等^[12]研究發現西維來司他鈉對缺血再灌注損傷的離體腦星形膠質細胞有一定的保護作用，蘇海等^[13]、熊啟江等^[5]對大鼠顱腦損傷模型研究發現西維來司他鈉可抑制顱腦損傷大鼠腦組織NE的釋放，抑制中性粒細胞活化和浸潤，減少自由基的產生及脂質過氧化，保護神經細胞和內皮細胞的膜性結構和功能完整，降低血-腦脊液屏障的通透性并減輕腦水腫，表明西維來司鈉對大鼠繼發性腦損傷有保護作用。

IL-6作為一種重要的炎癥介質，在CPB過程中通常顯著升高。歸因于CPB過程中血液與人工管道的接觸、手術創傷、缺血再灌注損傷等多種因素共同作用的結果。因此，臨床上常將IL-6水平作為評估體內炎癥反應程度的一個重要參考指標，其濃度的變化可反映炎癥反應的活躍狀態。Zheng等^[14]研究觀察40例接受CPB的心臟手術患者，發現IL-6水平在CPB開始后迅速上升，并在術后持續保持高水平。特別是在CPB開始后10min內，IL-6水平即顯著升高，提示早期炎癥反應被迅速激活。一項關于CPB對老年患者認知功能影響的研究發現，CPB開始后IL-6水平即顯著升高，并在術后24h內持續保持高水平^[15]。本研究中，兩組患者術前血漿中IL-6水平比較，差異無統計學意義，但在CPB后的各時間點，促炎性因子IL-6較CPB前均有明顯升高，且在主動脈開放后24h達到頂峰，隨后逐漸下降，但實驗組于主動脈開放后10min、4h、24h各時點顯著低于對照組，在主動脈開放后72h兩組患者血漿中的IL-6水平差異無統計學意義，說明在CPB管路中預充西維來司他鈉術后早期可顯著減少IL-6的釋放，但后期效果不明顯，這可能與西維來司他鈉的藥物半衰期及后期的抗炎因子釋放有關系，但本研究并未對此展開更深入的研究。

S-100蛋白是神經組織內一種具有高度特異性的標志性蛋白質，其獨特定位于神經膠質細胞，特別是施萬細胞中，這一特性使S-100蛋白受外界非神經系統因素的影響微乎其微。當大腦損傷時，S-100蛋白濃度急劇增加，隨后通過受損的血-腦脊液屏障滲漏至血液循環中。Tollefson等^[16]在一項針對CPB后認知功能研究中發現S-100蛋白水平在CPB開始后4h內有所上升，但并未達到統計學顯著水平。然而，術后出現認知功能障礙患者的S-100蛋白水平升高更明顯，提示S-100蛋白可能與術后認知功能下降有關。Wang等^[17]在一項關于CPB后神經系統并發癥的研究中發現，雖然S-100蛋白水平在CPB后有所升高，但升高幅度和時間點與患者的神經系統并發癥發生率并不完全一致。本研究中兩組患者麻醉后S-100蛋白比較差異無統計學意義，經CPB后S-100蛋白在主動脈開放4h后達峰值，主動脈開放后10min、4h、24h，實驗組患者的S-100蛋白水平明顯高于對照組，兩組患者72h的S-100蛋白水平比較，差異無統計學意義。實驗組患者主動脈開放后72h與CPB前的S-100蛋白水平比較，差異無統計學意義，其余時間點兩組患者的S-100蛋白水平均高于CPB前，該研究結果是否說明西維來司他鈉可縮短CPB所致的腦細胞損傷時間，值得進一步研究。因為兩組患者術后均未發生神經系統惡性臨床事件，所以并未對每例患者進行術后神經系統影像學檢查，后期可通過分子水平研究進一步探討西維來司他鈉對炎性細胞因子、氧化應激、凋亡等的作用機制，以便更深入地了解西維來司他鈉對腦組織的保護作用并設計更大規模、更嚴格的臨床試驗進一步驗證西維來司他鈉的腦保護作用。

西維來司他鈉作為在CPB心臟手術中的腦保護藥物，發揮其特異性抑制NE活性的作用，可降低S-100蛋白和IL-6水平，在細胞因子的水平上呈現出中樞神經細胞的保護作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–27）

（修回日期：2025–01–01）

基金項目：北京市高等教育學會面上課題（MS2024311）；王伊光教學名師工作坊（MSGZF202218）；北京中醫藥大學2024年青年教師暑期社會實踐項目（2024JSSJ-ZD-02）；北京中醫藥大學2024年學生暑期社會實踐項目

通信作者：劉佳霖，電子信箱：jordan181@163.com