阿片類藥物和慢性腎衰竭因果關系的孟德爾隨機化研究

[摘要] 目的 利用孟德爾隨機化研究分析阿片類藥物和慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）之間的潛在因果關系。方法 篩選阿片類藥物與CRF密切相關的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），采用兩樣本孟德爾隨機化方法分析兩者的因果關系，之后進行異質性、水平多效性和敏感度分析。結果 本研究共篩選到41個阿片類藥物相關的SNPs。逆方差加權法分析結果表明阿片類藥物使用是CRF的危險因素（OR=1.15，95%CI：1.04～1.27，Plt;0.01）。異質性檢驗表明SNPs不存在異質性，水平多效性分析、敏感度分析證實結果具有穩健性。結論 使用阿片類藥物和CRF之間在遺傳學方面存在正向因果關聯，阿片類藥物使用是CRF的風險因素。

[關鍵詞] 阿片類藥物；慢性腎衰竭；因果關系；孟德爾隨機化

[中圖分類號] R692.5" """"[文獻標識碼] A""" [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.005

[Abstract] Objective To explore the potential causal relationship between opioids and chronic renal failure （CRF） using Mendelian randomization analysis. Methods Screening for single nucleotide polymorphisms （SNPs） strongly associated with opioids and CRF firstly， causality was analyzed by using two-sample Mendelian randomization methods， heterogeneity， horizontal pleiotropy and sensitivity analyses were then performed. Results A total of 41 opioid-related SNPs were screened in this study， inverse variance weighting analysis suggested that opioid use is a risk factor for CRF （OR=1.15， 95%CI： 1.04-1.27， Plt;0.01）. The heterogeneity test showed that there was no heterogeneity in the SNPs， and the horizontal multivariate analysis and sensitivity analysis confirmed the robustness of the results. Conclusion Genetically， the study suggests a positive causal association between opioids and CRF， opioid use is a risk factor for CRF.

[Key words] Opioids; Chronic renal failure; Causal relationship; Mendelian randomization

國際腎臟病學會（International Society of Nephrology，ISN）公布的2023年《ISN全球腎臟健康地圖集》顯示，全球慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）的中位患病率為9.5%，中位死亡率為2.4%，且呈逐年上升趨勢^[1]。慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）是各種CKD進展的最終結果，以代謝產物潴留、水電解質酸堿平衡失調、全身各系統受累為主要臨床表現；因治療費用昂貴，疾病預后差，現已成為危害人類健康的重要疾病之一。絕大多數CRF患者需依靠連續性腎臟替代治療維系生命。因此，明確CRF發病的危險因素并及時干預，是延緩CRF進展、提高患者生活質量的關鍵。研究報道使用阿片類藥物后引起急性腎損傷，這可能與血漿中高濃度的可待因有關^[2]；長期使用曲馬多也可造成腎功能嚴重受損^[3]。然而，阿片類藥物使用和CRF之間的關聯尚未得到充分研究。本文探討阿片類藥物使用和CRF之間的關系，旨在為預防和延緩CRF的發生提供新的見解。

1" 資料與方法

1.1" 數據來源

本研究使用孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）分析^[4]阿片類藥物及CRF數據集來自綜合流行病學單位開放的全基因組關聯研究（Integrative Epidemiology Unit open genome-wide association studies，IEU open GWAS）數據^[5]。本研究僅選取其中與歐洲人種有關的全基因組關聯分析，可避免不同遺傳背景人群之間的異質性產生偏倚。阿片類藥物數據集樣本量為78 808例，其中包括22 982例阿片類藥物使用患者及55 826例對照者，共有單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）14 261 317個。CRF數據集^[6]樣本量為482 858例，其中8287例患者和474 571例對照者，具有24 185 976個SNPs，研究人群為歐洲血統。該GWAS數據集在很大程度上彼此獨立，所有原始研究數據均已獲得參與者的道德批準與同意^[6]。

1.2" SNPs的篩選

為保證SNPs之間的相互獨立性，控制其參數遺傳距離為10 000kb，r²lt;0.001，并剔除連鎖不平衡。將阿片類藥物和CRF相關的SNPs數據集進行合并，對暴露和結局的數據進行同方向糾正以去除具有回文結構的SNPs。為最大限度地減少混雜因素的影響，本研究使用LDlink中LDtrait查找是否有與混雜因素相關的SNPs。最后使用F統計量計算工具變量^[7]與暴露之間的關聯強度，其中Flt;10的工具變量被剔除，具體計算公式為F=β²/SE²，其中β表示等位基因效應值，SE表示標準誤。最終得出的工具變量用于MR分析。

1.3" MR分析

本研究以逆方差加權法（inverse variance weighted，IVW）的結果為主要判斷標準，該方法可準確評估因果效應的大小，從而得到一個更穩健、更可靠的總體估計^[8]。其他方法如加權中位數法（weighted median，WME）、MR-Egger法、簡單模式法和加權模式法作為輔助分析。

1.4" 異質性檢驗、水平多效性分析及敏感度分析

使用Cochran’s Q檢驗方法檢驗異質性，若Plt;0.05說明存在異質性，使用隨機效應模型。以MR-Egger回歸截距項檢驗水平多效性，MR-Egger回歸截距結果是否接近0用以判斷工具變量是否與非暴露的混雜因素相關，表明該研究不具有水平多效性。采用留一法敏感度分析，驗證剔除每個SNPs后對總體因果估計的影響。

1.5" 統計學方法

采用R 4.4.0統計學軟件對數據進行處理分析，使用的R包為兩樣本MR。結果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI）評估阿片類藥物與CRF之間的潛在因果關系。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 工具變量

本研究以阿片類藥物使用為暴露，CRF為結局進行MR分析，剔除存在連鎖不平衡和回文結構及與暴露和混雜相關的SNPs，最終納入41個SNPs作為工具變量進行分析。F值均gt;10，表明結果不存在弱工具變量偏倚，即本研究可靠。

2.2" MR分析結果

IVW分析結果表明阿片類藥物使用與CRF發生風險呈正向因果關系（OR=1.15，95%CI：1.04～ 1.27，Plt;0.01）。用于分析的SNPs見圖1。WME分析結果也證明使用阿片類藥物可導致患CRF的風險增高（OR=1.16，95% CI：1.01～1.32，Plt;0.05）。盡管MR-Egger法、簡單模式法和加權模式法結果差異無統計學意義（Pgt;0.05），但如β值與散點圖（圖2）所示，此3種方法的因果效應值方向相同。該結果表明基因預測顯示阿片類藥物的使用與CRF發生的風險顯著相關，見表1。

2.3" 異質性檢驗、水平多效性分析及敏感度分析

Cochran’s Q檢驗方法得出結果統計量Q=50.99，Pgt;0.05，表明SNPs間不存在異質性。同時漏斗圖在大體上呈現對稱分布的形狀，說明各個SNPs間沒有異質性，見圖3A。MR-Egger 回歸截距項檢驗顯示截距為–0.008，P=0.39，表明不存在水平多效性。敏感度分析采用留一法，逐個去除SNPs后均對結局無影響，見圖3B。

3" 討論

孟德爾隨機化分析可克服潛在的混雜因素并顯示研究目標之間的因果關系效應，使其成為探索阿片類藥物與CRF因果關系的理想選擇^[9]。在無異質性、多效性的情況下，如果暴露（阿片類藥物使用）與結果變量（CRF）確實存在因果關系，則阿片類藥物使用人群相關的基因突變可對CRF發生率產生影響^[10]。因此，本研究首次使用英國生物樣本庫分析阿片類藥物使用和CRF之間的縱向關聯，并使用雙樣本MR分析探討潛在的因果關系，發現阿片類藥物使用可增加患者CRF的發生風險。

阿片類藥物通過與中樞神經系統和周圍神經系統的阿片受體結合，發揮強效的鎮痛、止咳、麻醉、鎮靜、催眠作用。根據藥理作用的不同可分為激動藥，如嗎啡、芬太尼、哌替啶；激動-拮抗藥，如噴他佐辛、納布啡；部分激動藥，如丁丙諾啡；拮抗藥，如納洛酮、納曲酮、去甲納曲酮^[11-13]。阿片類藥物在臨床上主要用于中重度癌痛患者的治療，其激動藥也廣泛應用于腎移植等手術的圍手術期及減輕終末期腎病相關性疼痛^[14-15]。但此類藥物不良反應多，具有成癮性，非醫療用途的濫用可導致嚴重的身心損害，甚至致死^[16-17]。目前有關阿片類藥物使用不良事件的報道大多局限于早期急性不良事件，如譫妄、跌倒、骨折、惡心、嘔吐、結腸運動減慢、急性腎衰竭、胃炎、十二指腸炎等，對慢性不良事件如CRF的報道相對較少^[18]。長期使用阿片類藥物可導致急性腎損傷、毒素暴露及感染反復發生，增加CKD的患病風險^[19]。研究顯示阿片類藥物可增加尿白蛋白，降低腎小球濾過率，加劇高血壓腎損傷^[20]。一項研究顯示雄性新西蘭兔在接受長期可待因給藥后導致腎功能受損，其分子機制可能與可待因治療后腎臟丙二醛、晚期糖基化終產物和8-羥基脫氧鳥苷及髓過氧化物酶、腺苷脫氨酶、黃嘌呤氧化酶和caspase 3活性增加有關^[21]。Stalund等^[22]認為阿片類藥物輔料聚乙烯吡咯烷酮可在腎臟沉積，引起腎小管萎縮，導致CKD，最終發展為CRF。

慢性疼痛是CKD和CRF患者的常見癥狀。腎功能受損直接影響藥物的吸收、分布和代謝、排泄。CKD患者在臨床上多使用阿片類藥物鎮痛，大量鎮痛藥可進一步使腎功能惡化，增加不良反應的發生^[23]。血液透析患者承受著身體和精神的雙重壓力，其阿片類藥物使用劑量通常是健康人群的3倍^[24]。研究顯示可待因不易被透析清除，禁用于透析患者^[25]。然而，阿片類藥物丁丙諾啡由于其獨特的藥理特性，可作為維持性血液透析伴慢性疼痛患者的鎮痛選擇^[26]。因而考慮如何評估和管理CRF患者鎮痛藥物的使用、盡量減少危害并改善預后是當前臨床急需解決的難題。

綜上所述，本研究應用孟德爾隨機化探討阿片類藥物與CRF的因果關聯。臨床中應警惕使用阿片類藥物的患者，特別是對服用阿片類藥物的CKD患者，進行適當的干預有可能預防或延緩腎功能衰竭的發生。本研究的局限性在于GWAS數據僅涉及歐洲血統的人群，并未納入其他種族和民族人群；需進一步在動物實驗或臨床研究中深入探索阿片類藥物促進CRF發生發展的分子生物學機制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

1. BELLO A K， OKPECHI I G， LEVIN A， et al. Variations in kidney care management and access： Regional assessments of the 2023 International Society of Nephrology Global Kidney Health Atlas （ISN-GKHA）[J]. Kidney Int Suppl， 2024， 13（1）： 1–5.
2. HILL S A， QUINN K， SHELLY M P， et al. Reversible renal failure following opioid administration[J]. Anaesthesia， 1991， 46（11）： 938–939.
3. GAO S， HE Q. Opioids and the kidney： Two sides of the same coin[J]. Front Pharmacol， 2024， 15： 1421248.

[4]"" SEKULA P， DEL GRECO M F， PATTARO C， et al. Mendelian randomization as an approach to assess causality using observational data[J]. J Am Soc Nephrol， 2016， 27（11）： 3253–3265.

[5]"" WU Y， BYRNE E M， ZHENG Z， et al. Genome-wide association study of medication-use and associated disease in the UK Biobank[J]. Nat Commun， 2019， 10（1）： 1891.

[6]"" SAKAUE S， KANAI M， TANIGAWA Y， et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes[J]. Nat Genet， 2021， 53（10）： 1415–1424.

[7]"" PIERCE B L， BURGESS S. Efficient design for Mendelian randomization studies： Subsample and 2-sample instrumental variable estimators[J]. Am J Epidemiol， 2013， 178（7）： 1177–1184.

[8]"" BURGESS S， BUTTERWORTH A， THOMPSON S G. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data[J]. Genet Epidemiol， 2013， 37（7）： 658–665.

[9]"" DAVEY SMITH G， HOLMES M V， DAVIES N M， et al. Mendel’s laws， Mendelian randomization and causal inference in observational data： Substantive and nomenclatural issues[J]. Eur J Epidemiol， 2020， 35（2）： 99–111.

[10] BURGESS S， FOLEY C N， ZUBER V. Inferring causal relationships between risk factors and outcomes from genome-wide association study data[J]. Annu Rev Genomics Hum Genet， 2018， 19： 303–327.

[11] VEARRIER D， GRUNDMANN O. Clinical pharmacology， toxicity， and abuse potential of opioids[J]. J Clin Pharmacol， 2021， 61 Suppl 2： S70–S88.

[12] NIELSEN S， TSE W C， LARANCE B. Opioid agonist treatment for people who are dependent on pharmaceutical opioids[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2022， 9（9）： Cd011117.

[13] SAXON A J. Short-acting， full agonist opioids during initiation of opioid agonist treatment in the fentanyl era[J]. JAMA Netw Open， 2024， 7（5）： e2411398.

[14] PAICE J A， BOHLKE K， BARTON D， et al. Use of opioids for adults with pain from cancer or cancer treatment： ASCO guideline[J]. J Clin Oncol， 2023， 41（4）： 914–930.

[15] FRANCO-ACEVEDO A， ECHAVARRIA R， MORENO- CARRANZA B， et al. Opioid preconditioning modulates repair responses to prevent renal ischemia-reperfusion injury[J]. Pharmaceuticals （Basel）， 2020， 13（11）： 387.

[16] IRVINE M A， OLLER D， BOGGIS J， et al. Estimating naloxone need in the USA across fentanyl， heroin， and prescription opioid epidemics： A modelling study[J]. Lancet Public Health， 2022， 7（3）： e210–e218.

[17] KIMBER J， HICKMAN M， STRANG J， et al. Rising opioid-related deaths in England and Scotland must be recognised as a public health crisis[J]. Lancet Psychiatry， 2019， 6（8）： 639–640.

[18] HERZIG S J， ANDERSON T S， JUNG Y， et al. Relative risks of adverse events among older adults receiving opioids versus NSAIDs after hospital discharge： A nationwide cohort study[J]. PLoS Med， 2021， 18（9）： e1003804.

[19] MALLAPPALLIL M， SABU J， FRIEDMAN E A， et al. What do we know about opioids and the kidney？[J]. Int J Mol Sci， 2017， 18（1）： 223.

[20] GOLOSOVA D， PALYGIN O， BOHOVYK R， et al. Role of opioid signaling in kidney damage during the development of salt-induced hypertension[J]. Life Sci Alliance， 2020， 3（12）： e202000853.

[21] AKHIGBE R E， AJAYI L O， AJAYI A F. Codeine exerts cardiorenal injury via upregulation of adenine deaminase/ xanthine oxidase and caspase 3 signaling[J]. Life Sci， 2021， 273： 118717.

[22] STALUND I V， GR?NSETH H， REINHOLT F P， et al. Chronic kidney disease from polyvinylpyrrolidone deposition in persons with intravenous drug use[J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2022， 17（4）： 518–526.

[23] LAMBOURG E， COLVIN L， GUTHRIE G， et al. Analgesic use and associated adverse events in patients with chronic kidney disease： A systematic review and Meta-analysis[J]. Br J Anaesth， 2022， 128（3）： 546–561.

[24] DAUBRESSE M， ALEXANDER G C， CREWS D C， "et al. Trends in opioid prescribing among hemodialysis patients， 2007—2014[J]. Am J Nephrol， 2019， 49（1）： 20–31.

[25] 吳菲， 沈愛宗. 腎功能不全癌癥疼痛患者阿片類藥物的應用[J]. 醫藥導報， 2021， 40（1）： 65–70.

[26] TOBIN D G， LOCKWOOD M B， KIMMEL P L， et al. Opioids for chronic pain management in patients with dialysis-dependent kidney failure[J]. Nat Rev Nephrol， 2022， 18（2）： 113–128.

（收稿日期：2024–10–27）

（修回日期：2024–12–30）

通信作者：劉文媛，電子信箱：liuwenyuan3057@sina.com