體外診斷試劑臨床試驗在兒科開展的問題及對策

[摘要]"目的"掌握體外診斷試劑（in"vitro"diagnostic"reagent，IVD）臨床試驗實施中的常見問題，針對性地提出解決對策，提升IVD臨床試驗質量。方法"收集無錫市兒童醫院醫療器械臨床試驗機構自2018年來所有IVD臨床試驗項目質控報告，歸納總結常見問題，分析發生原因，提出解決方法。結果"IVD臨床試驗在倫理審查、臨床試驗前準備及方案執行、知情同意書簽署、生物樣本和試劑盒管理、臨床試驗記錄這5個方面存在問題較多，其中部分問題與受試者為兒童的特殊性相關，相關監管法規體系尚不健全，申辦方開展臨床試驗理念落后、質量管理體系建設不全，研究者缺乏培訓、人員配備不足，機構辦公室質控經驗欠缺，倫理委員會專業審查能力較弱，這些都是導致問題發生的根本原因。結論"完善法規體系建設，加強申辦方開展臨床試驗的主體責任意識，健全申辦方與機構的IVD臨床試驗管理制度和標準操作規程，落實人員培訓，提升研究者實操水平，從而提高IVD臨床試驗實施水平，促進IVD行業健康發展。

[關鍵詞]"體外診斷試劑臨床試驗；兒童；常見問題；解決對策

[中圖分類號]"R955""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.016

Common"problems"and"countermeasures"in"pediatric"clinical"trials"of"innbsp;vitro"diagnostic"reagents

ZHOU"Yi，"ZHU"Sang，"LI"Pingfan

GCP"Office，"the"Affiliated"Children’s"Hospital"of"Jiangnan"University"（Wuxi"Children’s"Hospital），"Wuxi"214023，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"grasp"the"common"problems"in"the"implementation"of"in"vitro"diagnostic"reagent"（IVD）"clinical"trials，"and"put"forward"countermeasures"to"improve"the"quality"of"IVD"clinical"trials."Methods"Quality"control"reports"of"all"IVD"clinical"trial"projects"in"Wuxi"Children’s"Hospital"medical"device"clinical"trial"institutions"since"2018"were"collected，"common"problems"were"summarized，"causes"were"analyzed，"and"solutions"were"proposed."Results"Clinical"trials"of"IVD"have"many"problems"in"the"following"five"aspects："ethical"review，"clinical"trial"preparation"and"program"implementation，"informed"consent"signing，"biological"sample"and"reagents"management，"and"clinical"trial"records，"some"of"which"were"related"to"the"particularity"of"the"subjects"being"children."The"relevant"regulatory"system"was"not"perfect，"the"sponsor’s"clinical"trial"concept"was"backward，"the"quality"management"system"was"incomplete，"and"investigators"were"lack"of"training"and"understaffed，"the"lack"of"quality"control"experience"in"the"institutional"office"and"the"weak"professional"review"ability"of"the"ethics"committee"were"the"root"causes"of"the"problems."Conclusion"Improve"the"construction"of"the"regulatory"system，"strengthen"the"sponsor’s"awareness"of"the"main"responsibility"to"carry"out"clinical"trials，"improve"the"management"system"and"standard"operating"procedures"of"sponsor"and"institutions，"implement"personnel"training，"improve"the"practical"level"of"investigators，"so"as"to"improve"the"implementation"level"of"IVD"clinical"trials，"and"promote"the"healthy"development"of"IVD"industry.

[Key"words]"Clinical"trials"of"in"vitro"diagnostic"reagent;"Children;"Common"problems;"Countermeasures

體外診斷試劑（in"vitro"diagnostic"reagent，IVD）是在疾病的預測、預防、診斷、治療監測、預后觀察和健康狀態評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準品、質控品等產品，可單獨使用，也可與儀器、器具、設備或系統組合使用[1]。兒童人群為部分病原體的易感人群，主要有呼吸道感染病原體（包括呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒、肺炎支原體等）及腸道感染病原體（包括輪狀病毒、諾如病毒等）。這些病毒感染引起的臨床癥狀往往相似，需要借助病原學檢測加以區分，并予以針對性治療，患兒家長對檢測接受度高，臨床需求大。IVD臨床試驗是在相應的臨床環境中，對IVD的臨床性能進行的系統性研究[2]。臨床試驗數據的真實可靠是審評的基本要求，試驗結果為IVD審評提供安全性和有效性的科學依據，關系到上市后使用人群的安全。

基于IVD行業發展迅速，近年來國家不斷完善IVD臨床試驗法規體系建設，密集出臺一系列法規和指導原則。截止目前，國家藥品監督管理局已發布IVD相關指導原則共計148項[3]，其中既包括上述通用指導原則，也包括具體產品指導原則，覆蓋IVD分類原則中所有第二類和第三類產品類別[4]。本文通過回顧并分析無錫市兒童醫院自2018年所承擔的IVD臨床試驗項目質控報告，歸納并總結試驗實施過程中的常見問題，并提出解決辦法，以期為后續臨床試驗項目的良好運行打下堅實基礎。

1""資料與方法

1.1""一般資料

包括項目立項資料、知情同意書、檢測記錄、試劑管理文件、樣本管理文件、病例報告表等所有IVD臨床試驗過程中產生的資料。

1.2""方法

無錫市兒童醫院醫學檢驗科于2018年12月24日完成醫療器械臨床試驗專業組備案，備案號為201800620，截止2024年4月30日共承接IVD臨床試驗項目26項，均為境內第三類IVD，病原學檢測對象均為呼吸道病毒及腸道病毒，其中已完成20項，機構收集所有項目實施過程中的質控報告，對問題進行分類整理。

2""問題

2.1""倫理審查

問題包括：①經本機構倫理委員會審查通過的知情同意書中未明確樣本采集份數，關于樣本采集過程僅籠統地描述為“在檢測對比過程中，要使用到您的咽拭子樣本或您進行常規檢測后的剩余樣本”。而實施過程中，每個兒童受試者需要被采集4次咽拭子樣本，分別用于考核試劑和3種對比試劑的檢測；②知情同意書簽字欄僅設置“受試者或法定監護人簽字”欄，未分別設置“受試者姓名”“法定監護人簽字”及“法定監護人與受試者關系”欄，誤導受試者監護人僅在知情同意書中簽署監護人姓名，未簽署兒童受試者姓名；③申辦方在試驗中提供第三方復核試劑，但試驗方案中并未對何種情況下使用第三方復核試劑做出規定。

2.2""臨床試驗前準備及方案執行

問題包括：①部分研究者僅有藥物臨床試驗質量管理規范（good"clinical"practice，GCP）培訓證書，未進行醫療器械GCP培訓；②授權表中授權分工不合理，如負責知情同意及樣本采集工作的研究者未被授權“核對入排標準”；③對研究者的項目培訓內容不完整，未覆蓋其授權內容；④方案入選標準為疑似呼吸道感染的患者尿液樣本，但納入臨床診斷為非呼吸道感染的患者尿液樣本。

2.3""知情同意書的簽署

問題包括：①部分知情同意書簽署不規范、簽署日期未填寫或填寫不全；②研究者簽署知情同意書日期晚于受試者；③知情同意書中受試者法定監護人簽署的姓名與其身份證信息不符，并未記錄原因。

2.4""生物樣本及試劑管理

問題包括：①采集的生物樣本狀態不符合要求；②生物樣本由臨床采集后轉運至檢驗科保存，缺少轉運過程溫度記錄；③生物樣本采集交接記錄表中，采集人未簽字；④部分生物樣本采集交接記錄缺失；⑤部分生物樣本出庫后無檢測記錄，且未備注原因；⑥部分生物樣本保存時限已超過方案規定有效期，但仍納入檢測；⑦過期樣本或試劑未及時銷毀，且未與其他樣本或試劑分區域存放；⑧方案及說明書要求試劑盒保存溫度為25℃以下，而實際情況試劑盒于常溫狀態包裝運輸至本中心，且未提供穩定性補充說明；⑨拆零試劑外包裝上僅標注配置日期，未標注有效期；⑩部分試劑未按方案及說明書要求的存放溫度進行存放；?試劑盒儲存溫度記錄無記錄時間點，只記錄即時溫度，未記錄最高、最低溫度，且無冷鏈導出溫度證明；?試劑使用量與樣本量不相符，且未進行說明。

2.5""臨床試驗記錄

問題包括：①文件記錄修改不規范；②內容記錄不完整，如試驗試劑出入庫記錄表中，未記錄試劑盒退回申辦方的具體日期；樣本銷毀記錄表中，銷毀人未簽字；③膠體金法檢測用試劑板上未記錄樣本編盲號、檢測日期；④過程性文件設計不合理，如樣本保存記錄表、樣本出入庫記錄表、樣本使用記錄表內容大量重復，且均未設計儲存位置、冰箱編號等信息欄；試劑盒出入庫表未設計儲存位置欄、試劑生產廠家和試劑類別欄；⑤試驗操作使用醫院設備儀器，但試驗現場的儀器設備使用記錄上未進行登記。

3""思考與對策

3.1""完善法規體系

國內IVD臨床試驗起步較晚，國家監管部門雖然近年來不斷出臺更新有關的法律法規，但仍有許多方面不夠完善，尚未完全跟上行業發展速度。與藥物及其他醫療器械相比，IVD臨床試驗有其特殊性，其不直接作用于人體，試驗結果不干預臨床診療，因此風險性也有顯著差異[5]。建議監管部門出臺針對IVD臨床試驗的倫理審查指導文件，其中對免除知情同意或開展泛知情做出更詳細的解釋和規定，明確并統一審查標準，從而為IVD臨床試驗的開展提效減負。

2022年頒布的《醫療器械臨床試驗質量管理規范》雖將IVD納入醫療器械范疇，首次統一兩者的質量管理要求，但在實施細節時，參與各方目前仍參考2016年原國家食品藥品監督管理局發布的《醫療器械臨床試驗現場檢查要點》[6]，考慮到IVD與其他醫療器械的差異性，為更科學、規范地開展臨床試驗，亟需相關部門發布針對IVD臨床試驗具體操作的原則和要點。

3.2""落實試驗各方責任

3.2.1""申辦方""①改變理念、借鑒經驗。相較藥物臨床試驗，IVD的申辦方在GCP意識方面較為淡薄，申辦方過分控制試驗成本，且追求試驗進度。隨著國家監管部門對IVD的監管要求日益提高，IVD申辦方也應積極轉變理念，不能一味地縮減試驗成本，應借鑒藥物臨床試驗開展經驗，在IVD臨床試驗中納入臨床研究協調員，協助研究者完成各項資料收集及數據記錄復核工作，以減少文件記錄的完整性和規范性問題[7]。針對兒童群體開展的IVD臨床試驗，申辦方在方案擬定、知情同意書設計時，應改變既往直接套用成人標準和模板的習慣，充分考慮到兒童群體的特殊性，在知情同意書的版本設計、文字表達、樣本采集的可操作性等方面仔細打磨，體現試驗開展的專業性和人文關懷，從而降低試驗開展難度。②構建完善的培訓監查體系。盡管《醫療器械臨床試驗質量管理規范》明確申辦方對臨床試驗的真實性、合規性負責的主體責任，但仍有較多申辦方重視程度不足，忽視對其監查員的法律法規、行業標準的培訓要求，無法派遣資質能力合格的監查員對項目進行及時有效的監查。要求申辦方必須建立覆蓋臨床試驗全過程的質量監管體系，加強對監查員的培訓，制定科學合理的監查計劃，派遣對臨床試驗基本知識、試驗產品性能、試驗實施細節均熟練掌握，且具備高度責任心的監查員，對項目實施有力的日常監查，并及時追蹤反饋發現問題項的整改情況。③加強與試驗各方溝通。申辦方應從試驗方案擬定、立項、啟動、實施、結題的試驗全流程中，保持與研究者、機構辦公室、倫理委員會的溝通聯系。申辦方應盡可能統一不同中心間的試驗開展要求，并就機構質控、項目組監查及研究者開展試驗中發現的問題，及時且毫無保留進行溝通。

3.2.2""研究者""①將臨床試驗的參與時間點提前。既往擬定臨床試驗方案往往都是申辦方一家之言，研究者被動接受，申辦方缺乏對臨床工作及患兒的了解，導致方案在實際實施過程中偏離臨床，可操作性差。研究者應積極參與到臨床試驗方案的討論制定中，為方案的制定提供更專業、更具可行性的指導和建議，與申辦方共同制定同時滿足GCP與臨床要求的方案。一個高質量的臨床試驗必定有一個高質量的試驗方案，只有從源頭抓起，才能給試驗開展打下牢固基礎。②提高研究者參與試驗的積極性。目前國內大部分機構的現狀是，IVD臨床試驗的研究者往往都是“兼職”，需要在完成繁重的臨床工作的同時開展臨床試驗，如果沒有有效的激勵政策，研究者的積極性很難調動起來[8]。機構應考慮將參與臨床試驗納入研究者的科研能力考核、職稱評定體系中，并及時發放相關勞務費用，充分體現多勞多得、公平合理的分配原則，提高研究者主動參與臨床試驗的熱情。③鼓勵機構進行臨床試驗研究團隊專職化建設。在IVD市場需求不斷擴大，臨床試驗項目大量涌入機構的情況下，讓“兼職”研究者高質量、高效地完成臨床試驗，顯然是有困難的。而科學規范地開展臨床試驗，除了對研究者的臨床業務能力有要求外，還需要其具備扎實的GCP專業知識、嚴謹規范的行為習慣，這些都需要不斷地培訓和積累項目經驗，機構應重視這一團隊人員的配備建設，參考醫院引進配備專職科研人員的經驗，逐步推行臨床試驗研究團隊專職化建設，打造基礎知識與實操能力均過硬的研究隊伍，滿足法規及申辦方對臨床試驗質量及進度的要求。

3.2.3""倫理委員會""加強人員培訓、優化人員配置。倫理委員會作為機構開展臨床試驗的守門人之一，特別是針對兒童群體開展的IVD臨床試驗，倫理審查應充分考慮受試者的特殊性，嚴格審查試驗方案的科學性與可行性，建立完善的倫理審查制度，并深入落實培訓制度，不斷提高倫理委員的審查水平，鑒于IVD與藥物和其他醫療器械相比，專業跨度較大，建議倫理委員會配備相關專業背景的倫理委員，以滿足倫理審查需求。

3.2.4""機構辦公室""①重視培訓。機構辦公室應加強對機構質控員、臨床試驗團隊人員的培訓考核，培訓不能流于形式，培訓內容不應枯燥，應將既往項目實施經驗與相關法律法規、管理制度和標準操作規程多點結合，制定可行的培訓計劃，提高質控團隊水平、幫助專業組提升研究團隊的臨床試驗實操能力。督促并配合申辦方開展項目相關培訓，真正落實和發揮啟動會的作用。重點審核研究者參研的準入資格，確保研究者培訓合格后方能參與臨床試驗。②改進質控流程。本機構目前采用的是項目組監查、機構辦質控、專業組質控相結合的三級質控模式，其中機構辦質控為重中之重，機構質控員需在不同時間節點完成4次常規質控，即在項目啟動階段進行2次質控，分別為前3個病例樣本采集完成時和首批病例樣本檢測完成時，重點質控內容為知情同意簽署、樣本采集、預實驗過程；項目中期階段：前50%病例樣本完成檢測時進行質控，重點為樣本編盲、樣本檢測過程；項目完成階段：所有病例樣本檢測完成后檢測設備回收前進行全面質控，重點為樣本溯源、數據揭盲、文件資料的完整性。結合機構發現的常見問題原因分析，機構現已增加啟動前質控，質控內容為申辦方提供的所有過程性文件表格模板，機構質控員審核申請文件格式、內容是否規范、科學、合理、全面，真正將質控貫穿試驗全流程，做到無質控盲區。同時針對IVD臨床試驗中很多過程性文件并不在醫院系統中記錄和儲存，且文件多以散頁形式存在，為杜絕文件被替換這一造假行為，機構辦在審核通過此類文件后對文件進行受控敲章，只有完成質控和受控的文件方可分發使用。③優化試驗流程記錄。IVD臨床試驗產生的記錄有其特殊性，針對不同類別及不同載體的數據記錄保存，在記錄的方式中不能局限于傳統的紙質記錄，還應加入數字影像記錄，如水印照片、錄像、系統實時上傳等，操作系統中的稽查軌跡也應能完整保留，以保證記錄的及時性、原始性、真實性和完整性，使臨床試驗記錄可真正重塑臨床試驗流程。機構辦公室應結合質控經驗，對不同類別的IVD臨床試驗產生數據進行分析歸納，與申辦方明確并統一不同數據的記錄手段和要求，豐富記錄方法，確保數據的可溯源性和不可替代性。

4""結論

本文歸納總結在兒童群體實施IVD臨床試驗過程中，在倫理審查、方案執行、生物樣本和試劑盒管理、臨床試驗記錄等環節發生的常見問題，并深入分析原因，給出針對性的建議及解決方案。IVD作為醫學檢驗輔助患兒臨床診斷的重要工具，其質量關系到患兒的生命安全。臨床試驗作為驗證其安全性和有效性的最有力證據，國家監管部門近年來日益重視。在國家不斷出臺更新相關法律法規，完善監管制度的背景下，參研各方也應積極順應形勢，加強質量保證體系建設，制定科學完善的IVD臨床試驗管理制度和標準操作規程，落實各方人員的培訓管理，提升IVD臨床試驗行業從業人員的整體法規意識和臨床試驗實操水平，輔以稽查、監查、質控等質控手段實現對IVD臨床試驗全流程動態管理，保證臨床試驗過程科學規范、數據真實準確，確保上市產品的安全性和有效性，推動國內IVD行業高質量發展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

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[3] 國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心."指導原則文本庫[EB/OL]."（2024-09-10）[2024-09-10]."https：//www."cmde.org.cn/flfg/zdyz/zdyzjs/cplb/cplbtwzdsj/index."html.

[4] 呂允鳳，"何靜云，"韓昭昭."體外診斷試劑審評要求與改革進展[J]."中國藥物評價，"2024，"41（1）："10–13.

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[6] 國家食品藥品監督管理總局."醫療器械臨床試驗現場檢查要點[EB/OL]."（2016-06-08）[2024-09-10]."https：//"www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20160608184801181.html.

[7] 王璨玨，"宋超，"饒慧瑛."醫院醫療器械臨床試驗數據核查中常見問題及改進措施[J]."中華醫學科研管理雜志，"2022，"35（1）："31–35.

[8] 劉珊珊，"張云娟，"王健，"等."山東省醫療器械臨床試驗機構體外診斷試劑臨床試驗現狀與質量提升策略[J]."中國藥事，"2022，"36（9）："1018–1025.

（收稿日期：2024–09–03）

（修回日期：2024–12–09）