NF-κB在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展

[摘要]"非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是一種慢性代謝性疾病，是中國常見慢性肝病之一，其發(fā)病機制復雜多樣，受胰島素抵抗、內(nèi)源性損害因子、遺傳因素、氧化應激、腸道菌群失衡、環(huán)境、飲食因素的多重影響。核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）在代謝、氧化、免疫和炎癥反應間具有重要的分子聯(lián)系，在NAFLD患者和NAFLD動物模型中激活程度高。近年來針對NF-κB的相關藥物研究越來越受到重視，本文從現(xiàn)有的NAFLD相關藥物研究角度出發(fā)，重點闡述目前有望成為NAFLD治療藥物的作用機制，及NF-κB是否參與調(diào)控此類藥物對NAFLD發(fā)生發(fā)展的影響。

[關鍵詞]"非酒精性脂肪性肝??；核因子κB；炎癥；胰島素抵抗；中草藥

[中圖分類號]"R575.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.028

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是指由于肥胖、高脂飲食等引起的肝臟病理學變化，一般將肝臟活檢肝脂肪浸潤大于5%作為判定的標準，NAFLD可進展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic"steatohepatitis，NASH）、肝纖維化、肝硬化，甚至是肝癌[1]。近年來，隨著人民生活水平的提高，NAFLD患病率逐年增加，全球患病率超過25%，國內(nèi)總體患病率達29.8%[2]。

NAFLD的發(fā)病機制受胰島素抵抗、內(nèi)源性損害因子、遺傳因素、氧化應激、腸道菌群失衡、環(huán)境、飲食等多重因素影響。其中脂毒性和代謝超載可導致氧化應激、激活炎癥信號分子，從而導致細胞死亡。而在炎癥反應過程中，核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）的激活可刺激炎癥相關基因，因此，近年來針對NF-κB的藥物研究越來越受到重視。本文圍繞NF-κB可能參與調(diào)控的現(xiàn)有NAFLD相關治療藥物進行綜述，以期為基于NF-κB的NAFLD靶向治療提供策略和參考。

1""NF-κB概述

NF-κB是一種細胞質(zhì)因子，具有快速激活和下調(diào)的特性，是包括炎癥、氧化應激、先天免疫、細胞生長和死亡等細胞反應在內(nèi)的不同基因的關鍵參與者[3]。靜息狀態(tài)下NF-κB與其抑制蛋白核因子κB抑制蛋白（inhibitor-κ"binding"protein，IκB蛋白）結合，以無活性形式存在于細胞質(zhì)中，各種信號刺激后IκB激酶活化使IκB蛋白磷酸化、泛素化后被蛋白酶體降解，NF-κB核定位位點暴露，迅速轉移至細胞核內(nèi)，與特異性κB序列結合，調(diào)節(jié)相關基因的轉錄，參與機體的炎癥反應、免疫反應及細胞的增殖與凋亡過程[4]。

研究證明NF-κB的激活可引發(fā)脂肪和肝組織中的炎癥級聯(lián)反應，在NAFLD患者及動物模型的肝組織中均發(fā)現(xiàn)NF-κB的激活[5]。在肝臟中，生理條件下的NF-κB發(fā)揮抗凋亡作用，針對脂多糖誘導的肝衰竭提供保護[6]。NF-κB的激活上調(diào)其下游促炎基因的表達，增強炎癥損傷和相關脂質(zhì)代謝紊亂[7-8]。不適當?shù)腘F-κB激活可增加肝脂肪變性進展為肝硬化和進一步肝損傷的可能性[9]。由于促炎細胞因子紊亂和炎癥信號通路激活與肥胖相關代謝性疾病之間聯(lián)系緊密，因此能抑制促炎細胞因子產(chǎn)生的成分被認為是緩解脂肪過多引起的代謝紊亂的有效途徑，這使得NF-κB成為治療肝細胞損傷的潛在靶點。

2""NF-κB相關治療藥物

2.1""NF-κB與維生素E

維生素E作為一種脂溶性抗氧化劑，在調(diào)節(jié)血糖、血脂、肝功能、抗氧化酶、熱休克蛋白及炎癥標志物表達方面效果顯著。研究表明維生素E對NAFLD/NASH有一定的療效。一項隨機試驗中，當給予安慰劑或維生素E治療后，維生素E治療組中43%的受試者NASH有所改善[10]。此外每天800IU維生素E也可有效降低肝移植和肝功能失代償?shù)乃劳鲲L險[11]。維生素E與硒合用時，可通過抑制氧化應激、熱休克蛋白mRNA和NF-kB的產(chǎn)生，改善大鼠肝毒性[12]。作為維生素E的主要活性調(diào)節(jié)代謝物，維生素E的長鏈代謝物在其抗炎過程中發(fā)揮重要作用。在一項針對肝巨噬細胞的小鼠動物實驗中，維生素E的生物活性成分α-生育酚的長鏈衍生代謝物α-13’-COOH被認為可能通過間接抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）和NF-κB通路影響其抗炎作用[13]。同時α-生育酚還可改善高膽固醇和膽酸鹽飲食誘導的NASH大鼠體內(nèi)失調(diào)的NF-κB，逆轉膽酸鹽飲食帶來的影響。

2.2""NF-κB與降糖藥物

胰島素抵抗是2型糖尿?。╰ype"2"diabetes"mellitus，T2DM）的主要發(fā)病機制之一，在NAFLD的藥物治療相關研究中，降糖藥物的運用與研發(fā)一直是熱點話題。吡格列酮是傳統(tǒng)降糖藥物，研究已證實其在改善肝纖維化中發(fā)揮作用，尤其對NAFLD合并T2DM的患者，使用吡格列酮后其肝纖維化評分顯著降低。目前國際上對患有NASH和顯著肝纖維化的患者，均建議使用吡格列酮[14]。除吡格列酮外，對超重患者使用索馬魯肽和利拉魯肽同樣可緩解NASH[15]?？梢娫诤喜⑻悄虿〖胺逝值腘ASH患者中，使用胰高血糖素樣肽-1激動劑有利于炎癥的消退，延緩NAFLD的進程。針對其他降糖藥物，目前尚不建議將二肽基肽酶-4抑制劑單獨用于治療NAFLD，但鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉運體2（sodium-glucose"linked"transporter"2，SGLT-2）抑制劑可降低肝轉氨酶，但其對NAFLD的影響還需要大型隨機實驗進一步驗證。

研究表明在吡格列酮的抗炎、抗氧化過程中，NF-κB可能發(fā)揮重要作用。Hussein等[16]發(fā)現(xiàn)吡格列酮可通過抑制NF-κB信號通路消除順鉑給藥引起的氧化應激狀態(tài)和炎癥標志物。另一項研究則表明，吡格列酮可在一定劑量下增加抗炎基因的表達并部分抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導的NF-κB活化，從而減輕高脂飲食糖尿病小鼠的炎癥[17]。利拉魯肽同樣可通過抑制NF-κB改善T2DM/NAFLD肝損傷大鼠轉氨酶水平，減輕肝臟炎癥[18]。該研究同時指出利拉魯肽聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞比單一用藥更能改善T2DM/NAFLD大鼠的糖脂代謝、胰島素抵抗和肝損傷，這為NAFLD的藥物治療與研發(fā)拓寬思路。

2.3""NF-κB與調(diào)脂藥物

NAFLD患者肝細胞中發(fā)現(xiàn)過量的脂肪以脂滴形式聚集，目前認為這種肝內(nèi)脂質(zhì)積累受到脂質(zhì)代謝的影響。調(diào)脂藥物可不同程度改善脂代謝紊亂、減少心血管疾病的發(fā)病風險。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，疑似NAFLD患者的心血管事件風險增加，具有降脂治療的指征[19]。因此，將調(diào)脂藥作為NAFLD患者的常規(guī)用藥具有研究意義和實用價值。

阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀均可對NAFLD/NASH患者產(chǎn)生有益作用，且就療效而言三者無明顯差異[20]。他汀類藥物被認為可改善膽固醇帶來的肝損傷、炎癥破壞和氧化應激。阿托伐他汀可防止游離膽固醇以膽固醇結晶的形式積累，從而阻礙NF-κB通路激活，抑制炎癥反應，達到防治肝脂肪變性及肝纖維化的目的[21]。阿托伐他汀也可通過NF-κB通路抑制核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）發(fā)揮抗炎作用。但仍有部分研究認為他汀類藥物臨床療效不足。如Domech等[22]發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他汀的患者中超過50%肝臟超聲得到改善，但與對照組相比并無明顯差異。

依折麥布作為首個膽固醇吸收抑制劑，對肝脂肪變性具有一定影響，但目前其能否作為NAFLD用藥仍存在爭議。在一項臨床試驗中，應用依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療NAFLD患者，結果顯示患者肝臟脂肪顯著減少[23]。但與單純的生活方式和飲食改變相比，聯(lián)合使用依折麥布未能改善NASH患者的肝組織[24]。對依折麥布在NAFLD中的抗炎和抗纖維化作用，目前尚缺乏研究數(shù)據(jù)支撐。但依折麥布已被發(fā)現(xiàn)可通過影響細胞內(nèi)NF-κB等信號分子，減少糖尿病并發(fā)癥中的氧化應激和組織損傷[25]。此外，依折麥布也可通過MAPK途徑抑制NF-κB發(fā)揮抗炎作用?？傊勒埯湶寄壳白鳛镹AFLD用藥的依據(jù)尚不充分，后續(xù)實驗還需擴大臨床樣本、延長用藥時間，進一步豐富臨床相關數(shù)據(jù)資料。

2.4""NF-κB與腸道菌群

腸道菌群是腸道內(nèi)的微生物群落，為病原體相關分子模式和代謝產(chǎn)物提供來源。NAFLD患者的腸道內(nèi)微生物群發(fā)生改變，其腸道屏障也有不同程度的受損和缺陷，使得微生物群及其成分更易侵入擴散至血液循環(huán)并引發(fā)低度炎癥。目前對腸道菌群與NAFLD之間的研究大多集中在細菌上，但Hindson[26]發(fā)現(xiàn)真菌感染同樣與NAFLD有關。NAFLD和晚期肝纖維化患者對白色念珠菌的全身免疫反應增強，同時動物實驗也發(fā)現(xiàn)抗真菌的兩性霉素B治療可預防脂肪性肝炎和肝纖維化。

部分藥物研究表明NF-κB信號通路參與調(diào)節(jié)腸道微生物群平衡影響NAFLD進程。在一項動物實驗中，吸入氫氣可預防高脂飲食誘導大鼠NAFLD，其抗NAFLD作用與調(diào)節(jié)腸道菌群和抑制NF-κB炎癥通路有關[27]。蕎麥槲皮素同樣可通過調(diào)節(jié)NAFLD小鼠腸道菌群干擾腸道pH值，改善腸道環(huán)境，阻斷NF-κB信號通路的激活[28]。葉酸、木蝴蝶苷B、1-二十八烷醇、海藻酸鈉等也可通過影響腸道各菌群豐度和抑制NF-κB相關通路延緩NAFLD的發(fā)生發(fā)展。但上述研究尚無明確證據(jù)證明NF-κB炎癥通路與調(diào)節(jié)腸道菌群之間的因果關系，僅能提示二者之間存在一定關聯(lián)。不過已有證據(jù)表明NF-κB抑制劑抗炎治療可完全消除中風引起的腸道微生物群中腸桿菌科過度生長[29]。這提示NF-κB信號通路與腸道微生物之間存在相互作用關系，而在NAFLD患者中也可能具有類似的作用，但還需要相關實驗進一步驗證。

2.5""NF-κB與傳統(tǒng)中草藥

近年來，因中醫(yī)藥結合現(xiàn)代藥理學的研究手段逐漸趨于成熟，出現(xiàn)大量基于NF-κB信號通路的學術研究，例如，從芷江野生甜茶中提取的三葉苷已被證實可通過降低NLRP3、NF-κB等分子表達及炎癥因子釋放，減輕炎癥和細胞凋亡，進而減輕T2DM/NAFLD小鼠的肝損傷[30]。

鑒于中藥的多樣性及其相關機制的復雜性，目前治療NAFLD的相關藥物研究大多集中在具有降糖、降脂、調(diào)節(jié)腸道微生物的一些傳統(tǒng)中藥上。例如肉豆蔻提取物除具有抗肥胖和抗糖尿病作用外，還可調(diào)節(jié)高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的腸道微生物和代謝物，并通過抑制NF-κB信號通路調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)炎癥反應和脂代謝紊亂[31]。四逆散可抑制由NF-κB/NLRP3介導的NAFLD大鼠的炎癥反應，改善脂質(zhì)代謝[32]。此外，黃芩湯、健脾清肝飲、二黃祛脂顆粒等同樣具有改善NAFLD小鼠肝功能的作用。由此可見，在NAFLD相關領域，傳統(tǒng)中草藥具有巨大潛力。然而，有關此類中藥的作用機制研究仍較粗淺，且缺乏相應的臨床研究驗證，后續(xù)還需進一步深入研究。

3""小結與展望

NAFLD是一種由肝臟脂肪變性導致的漸進性疾病。NAFLD發(fā)病機制復雜，涉及代謝失調(diào)、氧化應激和炎癥反應在內(nèi)的多個信號通路的共同作用。其中NAFLD患者和NAFLD動物模型中的NF-κB激活程度更高，促炎基因表達也更多。NF-κB信號通路在代謝、氧化應激、免疫和炎癥系統(tǒng)之間有著重要的分子聯(lián)系，其改善肝損傷的作用也經(jīng)大量藥物實驗證實，這對NAFLD的治療具有重要意義。維生素E、吡格列酮、阿托伐他汀及部分傳統(tǒng)中草藥均有望成為NAFLD的治療用藥，且在其藥物機制的進一步研究中，NF-κB可能發(fā)揮重要作用。未來可進一步挖掘NF-κB在NAFLD發(fā)病過程中的作用機制及相關基因調(diào)控位點，為預防和治療NAFLD提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–29）

（修回日期：2024–12–16）