光動力治療在復發性呼吸道乳頭狀瘤病中的研究進展

[摘要]"光動力療法是一種新型藥械聯用技術，分為給藥和照光。光動力療法的主要要素為光敏劑和光源，其中光敏劑的發展是制約其臨床試驗和應用的關鍵環節。隨著人們對光敏劑和光源研究的不斷深入，光動力療法已廣泛應用于臨床多個領域。本文就光動力療法的研究進展和臨床應用作一綜述，并探討其在復發性呼吸道乳頭狀瘤病中的應用進展。

[關鍵詞]"光動力療法；復發性呼吸道乳頭狀瘤；光敏劑；光源

[中圖分類號]"R767.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.027

1""光動力療法

1.1""發展歷程

1904年，研究人員發現在有氧條件下光敏劑聯合光照可殺死細胞，并首次提出“光動力學效應”的概念。20世紀70年代，研究人員發現血卟啉衍生物（hematoporphyrin"derivative，HpD）。1975年，HpD成功應用于動物移植腫瘤的治療，由此建立光動力治療（photodynamic"therapy，PDT）[1]。在中國，PDT起步于1981年國產光敏劑的成功研制，北京同仁醫院率先將國產光敏劑和光源應用于1例皮膚癌的治療中并取得成功。目前，PDT在實體腫瘤、癌前病變、皮膚黏膜病變、血管疾病、牙科疾病和眼科疾病中的治療效果較好[2]。

1.2""作用機制

光敏劑對病理性靶組織與正常組織的親和力不同。光敏劑在病變組織內聚合，使用一定波長的光照射后，可發生一系列光敏化反應，導致細胞死亡和組織缺血壞死。目前，國內外學者普遍認同以下3種PDT作用機制[3-4]：①PDT直接作用：PDT后，部分細胞出現細胞膜皺褶、細胞核固縮、細胞界限模糊等凋亡特征；而有些細胞則發生細胞壞死性改變，如胞膜破裂、細胞器腫脹破壞、染色體斷裂、胞內容物如蛋白酶釋放等。②PDT間接作用：PDT可損傷腫瘤組織血管內皮細胞，產生血栓素，使腫瘤滋養血管栓塞，導致組織局部微循環障礙，出現組織水腫、缺血、缺氧，進而導致組織缺血壞死。③PDT對免疫細胞的影響：PDT后，包括中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等在內的免疫細胞浸潤腫瘤組織，導致機體釋放炎癥介質，刺激T細胞活化并誘導全身抗腫瘤反應，抑制殘留腫瘤細胞生長和腫瘤復發。

1.3nbsp;"光敏劑及其相關應用領域

光敏劑是制約臨床試驗和應用的關鍵環節。PDT使用范圍的擴大，得益于光敏劑的不斷推陳出新。

1.3.1""第一代光敏劑""第一代光敏劑主要是HpD混合物。隨著研究人員精制純化HpD，相繼產生多種不同比例、不同成分的卟啉化合物光敏劑。1993年，光敏劑光卟啉在加拿大首次獲批應用于膀胱癌PDT，其后陸續在各國獲得批準。2001年，中國國家藥品監督管理局批準血卟啉注射液用于腫瘤治療。血卟啉注射液在一些體表腫瘤、支氣管肺癌、上消化道腫瘤、頭頸部腫瘤、膀胱癌和膽管癌中的診治效果較好[5-8]。第一代光敏劑的成分復雜且不穩定，使用后皮膚易出現重度光毒性反應。

1.3.2""第二代光敏劑""第二代光敏劑多是卟吩、金屬酞菁、稠環醌類等卟啉類化合物的衍生物。相較于第一代光敏劑，第二代光敏劑結構簡單、靶向性更強、光毒性少、代謝快，效率也明顯提高。目前以5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic"acid，5-ALA）為代表的第二代卟啉類衍生物光敏劑的臨床應用較多。在皮膚病變中，5-ALA最先應用于生殖器尖銳濕疣[9]；之后其在銀屑病、痤瘡、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、蕈樣肉芽腫等疾病中的應用被臨床試驗所證實[10-12]。后續，其應用范圍逐漸擴展至皮膚美容領域。在腫瘤治療中，第二代光敏劑已應用于肺癌[13]、上消化道惡性腫瘤[14]、胰腺癌[15]、膀胱癌[16]、淋巴瘤[17]和前列腺癌[18]等多種惡性腫瘤的體內外試驗研究及臨床治療。用于復發性呼吸道乳頭狀瘤病（recurrent"respiratory"papillomatosis，RRP）和頭頸部惡性腫瘤的PDT光敏劑主要包括HpD、雙血卟啉醚、5-ALA和四間-羥基苯基二氫卟酚。除抗腫瘤作用外，PDT還具有抗感染作用，可殺死牙周致病菌，對慢性牙周病的療效更持久[19]，對種植體周圍炎的治療療效與抗生素相當[20]。PDT可封閉滲出型老年性黃斑變性和高度近視引起的脈絡膜新生血管，且不會破壞周圍組織，近期療效顯著[21-22]。

1.3.3""第三代光敏劑""第三代光敏劑具有分子識別功能和靶向性，其通過與特異性抗體、多聚體、脂質體等結合，提高對腫瘤組織的攝取率，增強對靶細胞的殺傷作用。近年來，納米技術的發展也給光敏劑的研究指明新的方向。許多納米結構，如復合納米粒子、金納米離子、碳納米管、二氧化鈦等已被應用于PDT領域[23]。上轉換PDT、植入體技術和個體化PDT的發展為個體化、精準化治療提供有利技術條件[24]。目前第三代光敏劑仍處于試驗研發階段，其特有優勢將為PDT帶來廣闊應用前景。

1.4""光源的發展

在PDT技術中，光源的選擇主要考慮3個因素：①光敏劑的有效吸收光譜；②穩定的輸出功率，且可有效傳輸；③照射光均勻分布。PDT光源已由普通非激光光源（非相干光）發展為單色性和相干性更好的激光光源（相干光）。前者常用發光二極管（light-emitting"diode，LED）和強脈沖光（intensive"pulsed"light，IPL），后者常用半導體激光和大功率氦氖激光[25]。LED光源具有壽命長、能耗低、穩定、無污染的特點，患者體驗度好；但LED光源設備的體積偏大，且光源功率和光效仍有待進一步提高。IPL是一種能發射出高能量脈沖光且參數可調的光源，其最主要的優勢在于具有嫩膚作用，但治療成本較高[26]。激光的相干性和方向性滿足利用光導纖維作為傳輸介質，達到無創或微創的精細化治療需求，適合于臨床實際應用，并可用于需要內窺裝置的深層組織或器官腫瘤的治療，也可用于影像學引導下的介入治療；同時，激光的高亮度、高功率更易達到激發光敏劑的照射劑量，縮短治療時間[27]。新型PDT光源的研究正朝著提高穿透深度、降低不良反應、便攜、高靶向、多功能等方向發展。

2""RRP及其治療

2.1""RRP

RRP是呼吸道常見良性腫瘤，其與人乳頭狀瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染及機體免疫系統紊亂有關。以首次發病年齡14歲為界，RRP分為幼年型復發性呼吸道乳頭狀瘤病（juvenile-onset"recurrent"respiratory"papillomatosis，JORRP）和成年型復發性呼吸道乳頭狀瘤病（adult-onset"recurrent"respiratory"papillomatosis，AORRP）[28]。JORRP具有多發性、極易復發等特點，但惡變較少見[29]。研究發現JORRP患者的抑制性免疫調節因子高表達，且與疾病嚴重程度呈正相關[30]。AORRP以單發較多，常累及喉部，具有侵襲性和惡變傾向[31]。目前，RRP的治療以手術為主，輔以藥物和疫苗等[32]。無論是應用冷器械還是機器人操作系統進行手術治療，患者術后易復發、易出現喉狹窄等并發癥問題仍沒有徹底解決。手術聯合PDT等多模式療法可使RRP患者受益，顯著降低疾病復發率。

2.2""PDT技術在RRP中的應用

PDT技術是藥械聯合應用技術，目前在RRP診斷中的應用較少。Leunig等[33]應用局部吸入5-ALA對10例RRP患者行支撐喉鏡下熒光染色，可觀察到肉眼看不到的潛在病變，提示該技術可提高RRP的檢測效能。PDT作為一種高選擇性的新型微創治療技術，對腫瘤細胞和增生組織具有殺傷作用，給RRP治療帶來新的希望。PDT不僅可作用于喉部和氣管內的HPV，還可對下氣道支氣管及惡性轉化的上皮細胞腫瘤組織進行治療。研究表明PDT可改善下氣道支氣管管腔大小、改善患者生活質量[34]。

采用低溫等離子消融或CO2激光技術切除可見瘤體，之后局部給予JORRP和AORRP患者5-ALA的PDT；隨訪以25ｄ為一周期，發現瘤體后重復照射（平均5～6次），如無復發再照射1～2次；50例患者得到有效隨訪，39例（78%）癥狀緩解；治療后3年，26例（52%）患者的病灶得到清除，未見乳頭狀瘤；治療后5年，2例（4%）患者治愈［35-37］。蔣振華等[38]對102例喉乳頭狀瘤患者行CO2激光手術治療，發現術后總復發率為40.2%，首次復發主要在術后6個月內，其中JORRP復發率為47.1%，明顯高于AORRP。由此可見，PDT治療RRP的初步療效較好，可明顯降低治療后短期腫瘤復發率。一項多中心回顧性研究顯示，對氣管內及惡性轉化的RRP病變進行等離子電凝、機械切割、冷凍、電灼等多模式治療及PDT后，患者無復發的持續時間為4～33個月，83.3%的患者呼吸困難癥狀得以緩解，生活質量改善，提示PDT是一種安全、有效的治療下呼吸道RRP的方法[34]。

2.3""PDT治療RRP的優勢和不足

PDT的優勢主要包括：①創傷小；②清除潛在病變，提高局部控制率，降低術后復發率；③破壞病毒感染細胞，但對正常細胞并無影響；④可重復治療，無累積毒性，不影響復發時治療手段的選擇[39]；⑤局部光敏劑對皮膚幾乎沒有光毒性[40]。

PDT的不良反應主要包括[40-41]：①口服或靜脈注射光敏劑，具有持久的光毒性，主要表現在皮膚和黏膜上，要求30～90d避光；②全身使用光敏劑后可能會出現炎癥反應、肝功能異常、疼痛等；③少數較嚴重的不良反應有局部水腫、吞咽困難，較嚴重的水腫可導致呼吸困難；④PDT治療過程時間長，局部應用光敏劑時間為2～3h，增加手術成本和麻醉風險；⑤由于麻醉插管或黏膜褶皺阻斷，手術區域可能存在照射盲點，降低治療效果。

2.4""PDT治療現狀

PDT在RRP中的應用并未得到推廣，近10年臨床研究相對較少，各研究結果差別較大。PDT的穿透深度為5～10mm，只適用于整個病變范圍都可被穿透照射的情況。目前，臨床沒有針對RRP病情、治療方法和療效評估的統一標準，尚無法評估PDT的準確療效。青少年RRP指南推薦將Derkay評分作為RRP分期依據，用于評估其嚴重程度，并記錄單個病變的位置和大小，以方便內鏡下評估和監測[42]。目前針對PDT的療效評價標準，多使用1984年全國光動力治療學術會議上制定的標準[2]；也有采用世界衛生組織通用評價方法及喉乳頭狀瘤的Dedo評估法[43]。

3""挑戰與未來發展

PDT臨床療效的影響因素較多。首先，PDT的臨床療效受光敏劑劑量、光照劑量及周圍組織氧合作用的動態影響；其次，受病變部位、大小及周邊組織器官的結構與功能的影響；第三，受使用者和操作者應用方式、經驗、技術及設備條件等影響；第四，受個體差異的影響。迄今為止，尚無足夠證據確定PDT是否改變疾病病程或為RRP患者的手術提供額外確切益處。未來研究需加大樣本量，補充長期隨訪以評估PDT是否有益，并增加諸如呼吸吞咽功能、聲音質量、生活質量、PDT不良反應和治療頻次、無瘤間隔時間等指標進行綜合衡量評估[44]。PDT的未來發展方向主要依賴于新的光敏劑的發展。結構更獨特、靶向性更強、活性氧產量更高、療效更強、利用率更高、安全性更強的光敏劑有望提高治療效果。隨著對RRP疾病和PDT的深入研究和認識，一定能尋得提高RRP療效的更好、更安全、更有效的治療方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–10）

（修回日期：2024–12–16）