靶向免疫治療聯(lián)合經(jīng)肝動脈灌注化療治療不可切除肝細(xì)胞癌的臨床效果及轉(zhuǎn)化治療的影響因素

【摘要】 目的：探討不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者行靶向免疫治療聯(lián)合經(jīng)肝動脈灌注化療（HAIC）的臨床效果及轉(zhuǎn)化治療的影響因素。方法：選取2022年6月—2023年5月深圳市第三人民醫(yī)院收治的uHCC患者共計(jì)67例。所有患者均接受靶向免疫治療聯(lián)合HAIC，并記錄臨床療效，統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)化治療成功情況，以單因素與多因素logistic回歸分析明確轉(zhuǎn)化治療失敗的影響因素。結(jié)果：67例uHCC患者中，完全緩解（CR）0例（0），部分緩解（PR）34例（50.75%），疾病穩(wěn)定（SD）23例（34.33%），疾病進(jìn)展（PD）10例（14.93%），客觀緩解率（ORR）為50.75%（34/67），疾病控制率（DCR）為85.07%（57/67）。67例uHCC患者的轉(zhuǎn)化治療成功率為40.30%（27/67）。未轉(zhuǎn)化組多發(fā)腫瘤、雙葉腫瘤、腫瘤低分化、合并肝硬化、總膽紅素（TBIL）水平gt;17.1 μmol/L的占比均較轉(zhuǎn)化組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，多發(fā)腫瘤（OR=2.930）、雙葉腫瘤（OR=7.752）、腫瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）是影響uHCC轉(zhuǎn)化治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。結(jié)論：uHCC患者行靶向免疫治療聯(lián)合HAIC的效果確切，但腫瘤數(shù)量、腫瘤位置、腫瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平均會影響轉(zhuǎn)化治療成功率，需要重點(diǎn)關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】 不可切除肝細(xì)胞癌 靶向免疫治療 經(jīng)動脈灌注化療 轉(zhuǎn)化治療 影響因素

Clinical Effect of Targeted Immunotherapy Combined with Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in the Treatment of Unresectable Hepatocellular Carcinoma and the Influencing Factors of Transformation Therapy/KANG Zhilong， ZHOU Yimin， SONG Yanzhou， ZHANG Kun， SU Yinan， WEI Wenping， ZHAO Xin， LI Zhiwei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： 0-051

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of targeted immunotherapy combined with hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） and the influencing factors of transformation therapy. Method： A total of 67 patients with uHCC admitted to the Shenzhen Third People's Hospital from June 2022 to May 2023 were selected. All patients received targeted immunotherapy combined with HAIC， the clinical efficacy was recorded， and the success of transformation therapy was counted， and the influencing factors of transformation therapy failure were clarified by univariate and multivariate logistic regression analysis. Result： Among 67 patients with uHCC， there were 0 case （0） of complete response （CR）， 34 cases （50.75%） of partial response （PR）， 23 cases （34.33%） of stable disease （SD）， 10 cases （14.93%） of progressive disease （PD）， and the objective response rate （ORR） was 50.75% （34/67）， the disease control rate （DCR） was 85.07% （57/67）. The success rate of transformation therapy of 67 patients with uHCC was 40.30% （27/67）. The proportion of multiple tumors， bilobal tumors， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and total bilirubin （TBIL） level gt;17.1 μmol/L in the non-transformed group were higher than those in the transformed group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The results of multivariate logistic analysis showed that multiple tumors （OR=2.930）， bilateral tumors （OR=7.752）， poorly differentiated tumors （OR=5.603）， concurrent cirrhosis （OR=7.890） and TBIL levels gt;17.1 μmol/L （OR=5.261） were independent risk factors affecting the failure of uHCC transformation therapy （Plt;0.05）. Conclusion： The efficacy of targeted immunotherapy combined with HAIC in uHCC patients is certain， but the number of tumors， tumor location， poorly differentiated tumor， concurrent cirrhosis and TBIL level will all affect the success rate of transformation therapy， which needs to be paid"attention to.

[Key words] Unresectable hepatocellular carcinoma Targeted immunotherapy Hepatic arterial infusion chemotherapy Transformation therapy Influence factors

First-author's address： Department of Hepatobiliary Surgery， Shenzhen Third People's Hospital， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.011

肝細(xì)胞癌（HCC）為原發(fā)性肝癌的主要類型之一，具有高發(fā)病率、高死亡率，臨床上常采用肝切除術(shù)治療該病，但部分患者在確診時(shí)已無法采取根治性手術(shù)治療，該類患者被稱為不可切除肝細(xì)胞癌（uHCC）患者[1]。uHCC患者的預(yù)后較差，隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，臨床上針對uHCC患者提出靶向免疫治療聯(lián)合經(jīng)肝動脈灌注化療（HAIC）治療，該治療方案能夠?qū)HCC轉(zhuǎn)化為可切除的HCC[2]。靶向免疫治療能夠?qū)C(jī)體免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞的能力，從而促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活，使其對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。HAIC通過對腫瘤病灶進(jìn)行持續(xù)的高濃度化療藥物滲透，誘導(dǎo)腫瘤抗原暴露，激活適應(yīng)性免疫，增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[4]。但在實(shí)際臨床中，并非所有患者均能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療成功，故對相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，能夠?yàn)閡HCC轉(zhuǎn)化治療提供更多參考依據(jù)。目前關(guān)于uHCC患者轉(zhuǎn)化治療成功影響因素的研究相對較少，本研究對67例uHCC患者進(jìn)行分析，旨在探討靶向免疫治療聯(lián)合HAIC治療的臨床效果及轉(zhuǎn)化治療成功的影響因素，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取深圳市第三人民醫(yī)院收治的67例uHCC患者，選取時(shí)間為2022年6月—2023年5月。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合uHCC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間gt;6個(gè)月；③首次接受uHCC相關(guān)治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并心腦血管疾病、嚴(yán)重感染、上消化道大出血；③合并多器官功能衰竭。本研究經(jīng)深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均接受靶向免疫治療聯(lián)合HAIC治療。（1）靶向免疫治療：口服甲磺酸侖伐替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20213600，規(guī)格：4 mg），體重≥60 kg者12 mg/d，體重lt;60 kg者8 mg/d，均1次/d；靜脈滴注替雷利珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg

（10 mL）/瓶]，200 mg/次，每3周給藥1次。（2）HAIC治療：行常規(guī)局部麻醉，經(jīng)皮穿刺股動脈，將導(dǎo)管（型號為5F-RH）置入腹腔動脈，確定uHCC病灶的供血動脈（通過數(shù)字減影血管造影），在供血動脈處放置微導(dǎo)管（型號為2.7F），放置完畢后，使用無菌紗布覆蓋導(dǎo)管外露部分，再以透明敷貼固定（固定位置：腹股溝、右下腹皮膚）；靜脈滴注注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg）130 mg/m2、注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051627，規(guī)格：0.5 g）400 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023636，規(guī)格：50 mg）400 mg/m2，之后持續(xù)23 h泵注氟尿嘧啶注射液2 400 mg/m2，每3周給藥1次。

1.2.2 臨床療效判定 治療6～8周后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，病灶完全消失，判定為完全緩解（CR）；病灶最大徑之和減小≥30%，判定為部分緩解（PR）；病灶最大徑之和增大lt;20%或減小lt;30%，判定為疾病穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶，或病灶最大徑之和增大≥20%，判定為疾病進(jìn)展（PD）[6]。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.3 分化程度判定 對患者實(shí)施動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像檢查，使用支持向量機(jī)與留一法交叉驗(yàn)證結(jié)合的方式提取影像學(xué)特征，對分化程度進(jìn)行分析。獨(dú)立病灶可能會有不同分化情況，因此，只要有低分化即納入低分化。

1.2.4 轉(zhuǎn)化治療成功標(biāo)準(zhǔn) （1）美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級；（2）肝功能在可耐受手術(shù)范圍內(nèi)（Child-Pugh分級為A級或B級）；（3）肝切除術(shù)后剩余充足的功能性肝體積（肝硬化患者≥45%，非肝硬化患者≥35%）；（4）保留的膽道結(jié)構(gòu)完整（或可重建）；（5）保留的肝臟血管流入、流出道結(jié)構(gòu)完整；（6）吲哚菁綠15 min滯留率lt;20%；（7）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分≤1分[7]。

1.2.5 資料收集 收集患者病歷資料，包括性別、年齡、有無乙肝病史、腫瘤數(shù)量、腫瘤位置、腫瘤分化情況、是否合并肝硬化等，整理相關(guān)數(shù)據(jù)，由雙人核對后錄入。采集患者的空腹靜脈血3 mL，采集時(shí)間點(diǎn)為入院時(shí)，采用全自動生化分析儀測定總膽紅素（TBIL）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)數(shù)資料用率（%）描述，組間比較行字2檢驗(yàn)；影響因素采用單因素與多因素logistic回歸分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶向免疫治療聯(lián)合HAIC的臨床效果

67例uHCC患者中，CR 0例（0），PR 34例（50.75%），SD 23例（34.33%），PD 10例（14.93%），ORR為50.75%（34/67），DCR為85.07%（57/67）。

2.2 影響uHCC轉(zhuǎn)化治療結(jié)果的單因素分析

67例uHCC患者中，共有27例患者達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化治療成功率為40.30%。兩組性別、年齡、乙肝病史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；與轉(zhuǎn)化組比較，未轉(zhuǎn)化組多發(fā)腫瘤、雙葉腫瘤、腫瘤低分化、合并肝硬化、TBIL水平gt;17.1μmol/L的占比均高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 uHCC轉(zhuǎn)化治療失敗的多因素logistic回歸分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以轉(zhuǎn)化治療作為應(yīng)變量。建立多因素logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)多發(fā)腫瘤（OR=2.930）、雙葉腫瘤（OR=7.752）、腫瘤低分化（OR=5.603）、合并肝硬化（OR=7.890）、TBIL水平gt;17.1μmol/L（OR=5.261）是影響uHCC轉(zhuǎn)化治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。見表2、表3。

3 討論

HCC占原發(fā)性肝癌的75%～85%，患者可表現(xiàn)為食欲不振、全身乏力、右上腹疼痛、惡心嘔吐等，但HCC早期通常無明顯癥狀，易使患者錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[8]。為延長uHCC患者的生存期，臨床上通過靶向免疫治療、HAIC等方式控制腫瘤進(jìn)展，促使患者轉(zhuǎn)化達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[9]。

劉東明等[10]對34例晚期HCC患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在免疫及靶向藥物聯(lián)合HAIC治療后，患者的ORR為52.9%、DCR為85.3%、手術(shù)轉(zhuǎn)化率為41.1%，提示該治療方案能夠增加初始不可切除晚期HCC患者達(dá)到根治性切除的可能性。本研究中，靶向免疫治療聯(lián)合HAIC的ORR為50.75%（34/67），DCR為85.07%（57/67）。靶向免疫治療能夠增強(qiáng)毒性T淋巴細(xì)胞活性，改善病理情況下的免疫抑制，減少腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[11]。HAIC通過局部灌注的方式給藥，能夠破壞腫瘤結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖，有效控制肝內(nèi)病變發(fā)展[12]。當(dāng)二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，呈現(xiàn)出缺氧狀態(tài)，可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，同時(shí)招募、激活樹突狀細(xì)胞，使腫瘤微環(huán)境從免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С?，?qiáng)化免疫治療效果，而免疫治療又能夠改善化療敏感性[13]。

本研究結(jié)果中，共有27例uHCC患者達(dá)到切除標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化治療成功率為40.30%。通過多因素logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，影響uHCC轉(zhuǎn)化治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要包括，（1）多發(fā)腫瘤（OR=2.930）：羅旋等[14]認(rèn)為，腫瘤數(shù)量是uHCC患者轉(zhuǎn)化治療結(jié)果的影響因素之一，相較于單發(fā)腫瘤患者，多發(fā)腫瘤患者的轉(zhuǎn)化治療成功率更低。多發(fā)腫瘤提示患者的腫瘤負(fù)荷較大，腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)，病情程度相對嚴(yán)重，甚至已經(jīng)發(fā)生微血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療失敗的情況。（2）雙葉腫瘤（OR=7.752）：雙葉腫瘤通常有著更大的腫瘤負(fù)荷、更多的病灶數(shù)量，且患者殘余功能性肝組織體積較小，轉(zhuǎn)化治療難度大[15]。（3）腫瘤低分化（OR=5.603）：低分化腫瘤細(xì)胞仍保留著部分來源組織的痕跡，能夠快速生長繁殖，且侵襲性較強(qiáng)，容易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，對患者的轉(zhuǎn)化治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響[16]。（4）合并肝硬化（OR=7.890）：在實(shí)施肝切除術(shù)時(shí)，必須保證患者術(shù)后剩余充足的功能性肝體積，而肝硬化會加重肝功能減退程度，為滿足患者的生理活動需求，需要剩余肝臟體積≥45%，條件較為苛刻，患者更難實(shí)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化治療[17-18]。（5）TBIL水平gt;17.1 μmol/L（OR=5.261）：TBIL包括直接膽紅素、間接膽紅素，其水平高低與肝功能密切相關(guān)，TBIL升高提示患者肝功能受損，肝臟組織的再生速度減慢，肝功能恢復(fù)延遲，更易造成轉(zhuǎn)化治療失敗[19-20]。

綜上所述，靶向免疫治療聯(lián)合HAIC對uHCC患者的效果確切，但轉(zhuǎn)化治療結(jié)果受到腫瘤數(shù)量、腫瘤位置、腫瘤低分化、合并肝硬化情況、TBIL水平的影響，臨床需要綜合評估，以提高轉(zhuǎn)化治療成功率。

參考文獻(xiàn)

[1]劉禹辰，朱建交，陶計(jì)林，等.肝動脈灌注化療聯(lián)合侖伐替尼、卡瑞利珠單抗治療不可切除肝癌的臨床觀察[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2023，20（4）：221-225.

[2]杜瑤，勞茜瑩，唐敏，等.不可切除肝細(xì)胞癌患者肝動脈灌注化學(xué)治療效果分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2023，42（11）：1723-1728.

[3]姜楠，黃金濤，聶宏，等.TACE聯(lián)合靶向免疫藥物治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性[J].介入放射學(xué)雜志，2023，32（5）：441-445.

[4]趙益，程盛，王永琛，等.肝動脈灌注化療與經(jīng)動脈化療栓塞/栓塞治療不可切除肝細(xì)胞癌療效與安全性系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析[J].中國普通外科雜志，2022，31（7）：860-869.

[5]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）[J].中華肝臟病雜志，2020，28（2）：112-128.

[6] EISENHAUER E A，THERASSE P，BOGAERTS J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）[J]. Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247.

[7]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，北京醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肝臟學(xué)組，等.基于免疫聯(lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021版）[J].中華肝膽外科雜志，2021，27（4）：241-251.

[8]曹亞娟，張雪斌，史炯，等.甲苯磺酸多納非尼聯(lián)合經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）及卡瑞利珠單抗轉(zhuǎn)化治療初始不可切除的肝細(xì)胞癌：一項(xiàng)前瞻性、單臂、單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2023，28（6）：481-487.

[9]張澤，曹銀彪，萬濤，等.轉(zhuǎn)化序貫外科手術(shù)方案治療不可手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的安全性與有效性分析[J].中華肝膽外科雜志，2022，28（1）：15-20.

[10]劉東明，穆瀚，劉長富，等.免疫及靶向藥物聯(lián)合肝動脈灌注化療治療晚期肝癌的回顧性分析[J].中國腫瘤臨床，2023，50（17）：888-892.

[11]李雪瑞，張雯雯，胡丙洋，等.免疫聯(lián)合靶向序貫外科手術(shù)方案治療初始不可切除肝細(xì)胞癌的臨床療效評估[J].中華肝膽外科雜志，2023，29（1）：15-21.

[12]韋滔，唐置鴻，韋猛，等.TACE聯(lián)合TKI及PD-1抑制劑在不可切除肝細(xì)胞癌患者轉(zhuǎn)化治療中的療效[J].中國癌癥防治雜志，2021，13（4）：413-419.

[13]李有贊，陳凱，趙冀，等.肝動脈灌注化療聯(lián)合免疫及靶向治療不可切除肝癌的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2022，19（3）：42-46.

[14]羅旋，龍吟，黃子棋，等.mFOLFOX系統(tǒng)性化療聯(lián)合靶向免疫方案治療不可切除肝細(xì)胞癌的真實(shí)世界數(shù)據(jù)初步分析[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2023，23（4）：294-301.

[15]戴文聰，臧夢雅，袁國盛，等.肝動脈灌注化療及其綜合治療方案對中晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床療效及預(yù)后因素分析[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（7）：1592-1599.

[16]徐李剛，張巍，錢晟，等.經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞成功轉(zhuǎn)化的初始不可切除肝癌術(shù)前預(yù)測模型的臨床研究[J].介入放射學(xué)雜志，2022，31（7）：670-674.

[17]王大強(qiáng)，鞠后瓊，仲崇晗，等.結(jié)直腸癌伴同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的療效分析[J].中華普通外科雜志，2023，38（6）：407-411.

[18]潘軍，秦叔逵，陳映霞，等.結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除的臨床因素分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2019，24（1）：44-48.

[19]張煒力，周馳，鄧宇翔，等.初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療結(jié)局影響因素分析[J].中華胃腸外科雜志，2022，25（1）：56-62.

[20]牛廣才，曹剛.原發(fā)性肝癌術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析[J].實(shí)用腫瘤雜志，2024，39（1）：45-48.

（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：陳韻）