自主神經調控神經病理性疼痛的研究進展

【摘要】 神經病理性疼痛是一種常見的以神經系統損傷或疾病為病理性基礎的疼痛感受，其病因復雜，發病機制不明確，與神經損傷、炎癥反應、免疫失調、代謝紊亂等密切相關。越來越多的研究發現，神經病理性疼痛的發生與自主神經系統的活動改變相關，在其臨床癥候群中往往伴隨著各種各樣自主神經功能紊亂的表現，探究自主神經系統參與神經病理性疼痛發病的作用機制有利于尋找新的治療靶點。在本綜述中，闡述了自主神經系統與疼痛傳導通路之間的解剖學關聯，總結了自主神經系統參與神經病理性疼痛的潛在的作用環節及其可能機制。

【關鍵詞】 自主神經 神經病理性疼痛 疼痛傳導

Research Advances of Autonomic Nervous System in the Regulation of Neuropathic Pain/JIANG Xiaohua， LIU Yabin， CHEN Guowu. //Medical Innovation of China， 2025， 22（01）： -188

[Abstract] Neuropathic pain is a common pain sensation based on nervous system injury or disease. Its etiology is complex and its pathogenesis is unclear. It is closely related to nerve injury， inflammatory reaction， immune disorder and metabolic disorder. More and more studies have found that the occurrence of neuropathic pain is related to changes in the activity of autonomic nervous system， which is often accompanied by various manifestations of autonomic nervous system disorders in its clinical symptoms. Exploring the mechanism of autonomic nervous system's involvement in the pathogenesis of neuropathic pain is conducive to finding new therapeutic targets. In this review， the anatomical relationship between autonomic nervous system and pain pathways was elucidated， and the potential role of autonomic nervous system in neuropathic pain and its possible mechanisms were summarized.

[Key words] Autonomic nerves Neuropathic pain Pain conduction

First-author's address： Clinical Medical College of Jining Medical University， Jining 272000， China.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.01.041

神經病理性疼痛是指各種原因造成的神經系統的損傷或疾病引起的疼痛感受[1]，其具體的病理生理機制仍不明確，神經病理性疼痛的發生常常伴隨著各種自主神經功能紊亂的臨床表現，如三叉神經疼痛癥狀與同側顱自主神經特征相關（如流淚、結膜充血、鼻塞和鼻漏）[2]；小纖維神經病變的臨床癥狀可能以感覺/自主神經分離癥狀為特征，如出汗異常、口干、皮膚色素減退和呼吸道運動性下降[3]；腸神經系統也會受到自主神經反射的影響而引起，如腸道麻痹等相關癥狀[4]。自主神經系統主要包括交感神經系統、副交感神經系統和腸神經系統，自主神經系統調節內臟功能并維持人體內的穩態，在與中樞神經系統結合的同時，它可以自主發揮作用。自主神經系統中交感神經系統和副交感神經系統，通常情況下起相反的作用[5]。本文就自主神經系統參與神經病理性疼痛的研究做一綜述。

1 自主神經系統與疼痛傳導通路的解剖聯系

傷害性感受系統和自主神經系統是一個完整的神經系統的兩個組成部分，它們均對軀體或內臟感覺輸入做出反應，傷害性感受神經系統和自主神經系統在前腦、腦干、脊髓和外周的水平上相互作用并啟動自主、鎮痛和行為反應。

1.1 自主神經系統

自主神經纖維由節前神經元和節后神經元組成，節前神經元分布在腦干或脊髓中，節后神經元支配靶器。交感神經節前神經元的位于脊髓的胸、腰椎節段，構成自主神經系統的“胸腰椎部分”；副交感神經節前神經元位于中腦、腦橋、延髓和骶脊髓，構成自主神經系統的“顱骶部分”[6]。它們均受到自主神經中樞網絡（central autonomic network，CAN）的調控，自主神經中樞網絡主要位于前腦和腦干區域，前腦區域包括中扣帶皮層、前扣帶皮層、島葉皮層、下丘腦和杏仁核，腦干結構包括中腦導水管周圍灰質、臂旁核、孤束核、延髓頭端腹外側、延髓頭端腹內側等[7]。它們整合內臟傳入信息并調節交感神經和副交感神經系統的活動[8]。

1.2 疼痛傳導通路

疼痛的傳導可分為3級：痛覺通過初級感覺神經元（Aδ纖維和C纖維）傳到疼痛的初級中樞—脊髓背角，在脊髓背角經脊髓丘腦側束上行經某些腦干區域（如中腦導水管周圍灰質、臂旁核、孤束核）后直達丘腦，丘腦軸突經內囊投射到疼痛涉及的大腦網絡，即“疼痛矩陣”（pain neuromatrix，PNM）[9]，它由許多皮質和皮質下結構組成，包括島葉皮層、前扣帶皮層、后頂葉皮層、前額葉皮層和丘腦[10]。

1.3 自主神經與疼痛通路的聯系

在大腦皮層區域，島葉皮層和前扣帶皮層同時參與PNM與CAN的構成。島葉皮層被認為是人類疼痛處理的主要體感區域[11]，它接受疼痛信號的傳入并投射到自主神經中樞網絡，刺激自主神經系統產生自主神經活動[12]。前扣帶皮層的活動不僅與疼痛期間發生的交感神經反應和皮膚傳導反應相關，而且參與下行疼痛調節系統的信號傳遞[13]。島葉皮層、前扣帶皮層同時參與CAN和PNM的構成，這為Karri等[10]提出的PNM-CAN機制（即PNM能夠對CAN活性產生調節）提供了解剖學基礎。正常情況下，PNM對CAN的影響較小，但在脊髓損傷的神經病理性疼痛患者中，疼痛誘導PNM的活動增加并導致PNM與CAN關聯性增強，PNM活動引起CAN功能改變，可引起副交感神經張力降低[14]。Huynh等[15]也指出脊髓損傷的神經病理性疼痛患者中，前額葉皮層與丘腦的連接性更強，神經病理性疼痛的嚴重程度與島葉皮層和丘腦的連接程度呈正相關。

除了在大腦皮層的相互作用，腦干疼痛調節系統作為自主神經中樞網絡的一部分，二者在腦干水平也有密切聯系。其中最為重要的結構是導水管周圍灰質，其主要包括4個細胞柱，分別為背內側區、背外側區、外側區及腹外側區[16]。外側區主要接受皮膚傷害性刺激，引發交感神經活動和深度鎮痛。腹外側區接收來自肌肉和內臟的傷害感受輸入，引發副交感神經活動[17]。

除了向腦干、前腦提供輸入外，脊髓丘腦束神經元還將感覺信息傳遞到脊髓側角中的胸腰交感神經，引起交感神經的活動。傳遞疼痛信號的感覺神經元主要位于脊髓的Ⅰ、Ⅴ板層，在神經病理性疼痛發生時，這些神經元的樹突可延伸至其他板層，如交感神經所在的Ⅶ板層，從而引起交感神經的活動[17]。

在外周，周圍神經損傷后觀察到交感神經纖維開始芽生，在一些背根神經節（dorsal root ganglia， DRG）神經元大細胞胞體周圍形成籃狀結構。這種交感神經芽生形成的籃狀結構被認為與交感-感覺耦連有關，是神經病理性疼痛的發生機制之一[18]。除了與損傷神經相連的DRG之外，在神經損傷區或組織炎癥和損傷區遠處的傳入神經纖維、傳入神經末梢的感受器及慢性壓迫的背根神經節等部位均存在交感-感覺耦連現象[19]。此外，在初級感覺神經元的胞體和末梢，α-腎上腺素能受體的增生也是神經病理性疼痛發生的機制之一。綜上所述，自主神經在大腦皮層、腦干、脊髓及外周參與疼痛調節，在疼痛調節的多個環節起著重要作用。

2 交感神經調控神經病理性疼痛

在健康個體中，交感神經系統通過脊髓外側束的交感神經細胞，抑制傷害感受器以減輕急性疼痛。矛盾的是，在神經病理性疼痛發生時，交感神經系統的慢性激活可能會增加疼痛，并導致交感神經維持性疼痛（sympathetic maintenance pain， SMP）[20]。在臨床上，許多神經性疼痛疾病與SMP有關，SMP交感神經活動過度活躍，交感神經阻滯或腎上腺素受體阻滯劑可以部分緩解SMP[21]，在建立大鼠脊神經結扎（spinal nerve ligation，SNL）模型前后采用交感神經切除均可減輕神經病理性疼痛[22-23]。交感神經調控疼痛的機制并不明確，神經電活動、炎癥、細胞因子、兒茶酚胺類物質等因素可能參與交感神經對神經病理性疼痛的調控。

2.1 神經電活動

損傷神經元胞體會產生大量異位自發放電等異常電活動，這些異常電活動傳入中樞后便表現為自發痛、痛覺過敏及痛覺感覺異常等慢性神經病理性疼痛，離子通道蛋白尤其是鈉離子通道的積聚是自發放電的主要原因[18，24]。Xie等[25]在大鼠SNL模型觀察到被交感神經纖維包圍的感覺神經元更有可能表現出自發性活動和興奮性增加，并指出神經電活動與交感神經芽生之間可能存在相互促進的關系。

2.2 炎癥、細胞因子

炎癥反應有利于神經損傷后的組織恢復，但持續性炎癥是有害的并參與神經性疼痛[26-27]。受損神經周圍的神經膠質細胞釋放細胞因子和促炎介質，激活并募集免疫細胞，然后免疫細胞釋放細胞因子、趨化因子和促炎介質，從而改變疼痛信號在神經干、背根神經節細胞體和脊髓背角突觸末端的傳遞[28]。交感神經是神經系統中免疫調節的主要成分，可能通過增強免疫系統以促進細胞因子的釋放，從而促進神經病理性疼痛，同時炎癥也促進交感神經的芽生[29]，Xie等[30]通過切斷進入腰4、5神經根附近的同側脊神經灰支進行了“微交感神經切除術”，發現DRG局部炎癥和外周炎癥模型引起的疼痛行為顯著持續減少，并且減少了巨噬細胞的增加。

2.3 去甲腎上腺素及其受體

交感神經分別在中樞、外周釋放不同的神經遞質以參與疼痛調控。在外周神經系統中，交感神經末梢釋放的神經遞質主要是去甲腎上腺素，主要作用于α腎上腺素能受體，背根神經節感覺神經元也是α腎上腺素能受體的主要效應細胞[31]。神經病理性疼痛發生時，交感神經芽生的同時還伴隨DRG神經元上α2-腎上腺素受體表達上調。芽生的交感神經釋放的去甲腎上腺素直接或間接作用于感覺神經元上的α受體進而對神經病理性疼痛進行調控[32]。Eisenach等[33]指出α2-腎上腺素受體在神經病理性疼痛中是主要起抑制作用的，后來的部分研究也支持這一觀點[34]，但另外一些研究則提出了相反觀點[29，35]。與爭議的α2-腎上腺素受體不同，α1-腎上腺素受體被大部分學者認為在神經病理性疼痛中起促進作用[36-37]。Drummond等[37]在坐骨神經部分結扎的神經病理性疼痛模型中，觀察到在受傷的坐骨神經、真皮中的非肽能傷害性傳入神經上的α1-腎上腺素受體表達增強。

在中樞神經系統中，去甲腎上腺素能系統表現出對疼痛的抑制作用，這種疼痛抑制作用可能與α2-腎上腺素受體更加相關[38-41]。藍斑核-脊髓背角是緩解神經病理性疼痛的重要通路[39]，該通路的激活通過增加去甲腎上腺素的釋放可以減少脊髓背角中星形膠質細胞和小膠質細胞的神經炎癥來減輕小鼠的神經病理性疼痛[42]。除了去甲腎上腺素能系統，多巴胺、5-羥色胺等神經遞質可能也參與神經病理性疼痛的抑制[43-44]。綜上，神經病理性疼痛發生時，去甲腎上腺素在外周與中樞似乎起著相反作用。

3 副交感神經與神經病理性疼痛

副交感神經可能參與疼痛的下行抑制調節，這在一定程度上解釋了副交感神經的抗傷害感受作用[45]。副交感神經調控神經病理性疼痛的研究較少，但有限的研究似乎支持在疼痛發生時，副交感神經的活動呈現降低的趨勢[10，14，46-49]。一項評估慢性疼痛狀態下的心率變異性的Meta分析指出，與健康對照組相比，慢性疼痛患者的副交感神經激活程度更低[46]。Provan等[48]發現在炎癥性關節病患者中心臟副交感神經調節水平較低。Karri等[10，14]在患有慢性神經性疼痛的脊髓損傷患者中觀察到副交感神經張力降低，并且在進行呼吸控制的電刺激（breathing-controlled electrical stimulation， BreEStim）后，患者表現出副交感神經張力的增加，這種副交感神經恢復與鎮痛作用相關。

另有研究指出，在健康受試者和疼痛患者中，較強的副交感神經活動與疼痛感知的降低有關，并認為男性和女性在疼痛的自主調節方面存在差異。與男性相比，女性雖然表現出更高的副交感神經活性，但女性的疼痛調節的效率更低，對疼痛的感知更加敏感[47]。

4 小結及展望

自主神經系統與疼痛傳導通路在大腦皮層、腦干、脊髓及外周水平相互聯系，二者均參與神經病理性疼痛的產生、發展。目前的研究大多集中于交感神經與神經病理性疼痛之間的調控，并已經提出了許多可能的機制，如神經芽生、神經電活動、炎癥等，但其完整的作用靶點及其作用機制仍未完全闡明。目前，針對這些作用靶點的藥物正在研發，如亞型特異性鈉通道阻滯劑、鉀通道激動劑等，神經調控技術也通過調節自主神經系統、中樞神經系統治療神經病理學疼痛。不同于對交感神經密切關注，關于副交感神經調控神經病理性疼痛的研究較為有限，但似乎都表明在神經病理性疼痛中副交感神經張力下降，副交感神經活動的恢復對神經病理性疼痛表現出抑制作用，但有關的機制仍待闡明。相信隨著自主神經系統與神經病理性疼痛的關系更加清晰，神經病理性疼痛的治療將邁入一個新的臺階。

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（收稿日期：2024-04-29） （本文編輯：馬嬌）